183218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antibakteriális 1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 18? 218 2 A találmány tárgya eljárás új, kiváló antibakteriális hatású naftiridin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással tehát az I általános képletű naftiridinszármazékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport -, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik állíthatók elő. Az utóbb említett sók valamely szabad formájú I általános képlelű naftiridin-származék és sav vagy bázis reagáltatása útján állíthatók elő. E célra savként különböző szervetlen vagy szerves savakat, például sósavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, lakliobiosavat vagy metánszulfonsavat használhatunk. Bázisként az I általános képletű vegyületek karboxilcsoportjával sót képező szervetlen vagy szerves bázisokat, így többek között fém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxi- 5 dot, vagy pedig fém-karbonátokat, például nátriumvagy kálium-karbonátot használhatunk. Az I általános képletű vegyületek sói közül különösen előnyösek a hidrokloridok és a metánszulfonátok. A körülményektől függően az I általános képletű 10 vegyületek hidrátokat képezhetnek. Ezeket a hidrátokat természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az 1 általános képletű vegyületek igen nagy antibakteriális hatást mutatnak mind Gram-pozitív, mind 15 Gram-negatív baktériumokkal — beleértve a Pseudomonas aeruginosa specieszt is - szemben. így az I általános képletű vegyületek szokásos módon előállított gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással tehát a következő 20 vegyületek állíthatók elő: 3-karboxi-7-(-amino-l-pirrolidiniI)-l-etil-6-fluor-l ,4- dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin; 3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[3-(metil-amino)-l-pirrolidinilj-4-oxo-l ,8-naftiridin; 25 3-karboxi-l -etil-7-[3-(etil-amino)-l -pirrolidinil]-6- -fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin; 3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(izopropil-amino)-l-pirrolidinil]-l,8-naftiridin; 3-karboxi-l-etiI-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(n- 30 -propil-amino)-l-pirro!idinil]-l,8-naftiridin, valamint ezeknek a vegyieteknek a sói, például hidroklorid- és metánszulfonátsói. Ezek közül a vegyületek közül a következők az előnyösek: a II képletű 3-karboxi-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l- 35 -etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin és Ha képletű hidrokloridsója; továbbá a III képletű 3-karboxi-7-[3-(metil-amino)-l-pirrolidinil]-4-oxo-l ,4-dihidro-l-etil-6-fluor-l ,8-naftiridin és Illa képletű hidrokloridsója. 40 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivo kísérletekben is kiváló antibakteriális aktivitást és széles antibakteriális hatásspektrumot mutatnak. Ugyanakkor ezek a vegyületek kiváló fertőzés-elhárító hatást mutatnak in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív bakté- 45 riumok — beleértve a Pseudomonas aeruginosa specieszt is — okozta szisztémikus fertőzések esetén, ami egyértelműen bizonyítja erős in vitro antibakteriális aktivitásukat is. A fentiekben említett kiváló antibakteriális aktivi- 50 tásukkal egyidejűleg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, de különösen a lia és a Illa képletű vegyillet akut toxicítása igen csekély. Megállapítottuk ugyanakkor, hogy intravénás beadás esetén a Illa képletű vegyület akut toxicitása kisebb, mint a Ha képletű 55 vegyületé. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fentieket figyelembe vévé különösen előnyösen hasznosíthatók orális beadással szisztémikus fertőzések kezelésére. 60 A 126697/74 számú japán közrebocsátási iratban (kivonata megtalálható a Derwent Publications Ltd. londoni cég által kiadott Central Patents Index kiadványban Der. No. 2017 W/12 szám alatt) a IV általános képlettel jellemezhető, a 6-helyzetben helyettesítetlen 1,8- 65 -naftiridin-származékokat 2
