183218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antibakteriális 1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 183 218 2 — a képletben Y jelentése adott esetben hidroxil- vagy rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített, 4-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy pedig láncában oxigénatommal vagy =N—R általános képletű csoporttal (amelyben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlácú alkil-, rövidszánláncú alkanoil- vagy aralkilcsoport) megszakított, 4 vagy 5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, továbbá Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — ismertetnek. Ezek a vegyületek tehát egyértelműen eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől, hiszen a naftiridingyűrű 6-os helyzetében nem hordoznak helyettesítőt.. A IV általános képletű vegyületek közül az V képletű vegyület áll szerkezetileg a legközelebb a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez, hiszen a 7-es helyzetben pirrolidinilcsoporttal van helyettesítve. A Yakugaku Zasshi (Japán), 99 (2). 155-164 (1979. február) szakirodalmi publikációban különböző 1,8- naftiridin-származékokat ismertetnek. Ezek közül a VI képletű,. a 6-os helyzetben klóratommal helyettesített csoport áll szerkezetileg a legközelebb a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez, hiszen a 6-os helyzetben halogénatommal és a 7-es helyzetben pirrolidinilcsoporttal van helyettesítve. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azonban sokkal nagyobb antibakteriális hatást fejtenek ki, mint a szerkezetileg rokon ismert V vagy VI képletű vegyület, mint ezt a későbbiekben még be fogjuk mutatni. Az I általános képletű vegyületek és sóik a következőkben ismertetett A-C eljárások közül legalább eggyel állíthatók elő. A. eljárás Pirrolidin-származékokkal történő helyettesítés Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (a) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénlácú alkiltio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi vagy aril-szulfoniloxicsoport, és Rj hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — valamely (b) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése az I általános képletnél megadott, míg R2 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent - reagáltatunk, és ha termékként Rj helyén rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-védőcsoportot hordozó vegyületet kapunk, akkor ezt a vegyületet savval vagy bázissal kezeljük és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá Rj és R2 hidrogénatommá való alakítása céljából. A (b) általános képletű vegyületek esetén tehát R2 jelentésében amino-védőcsoportként olyan védőcsoportok jöhetnek szóba, amelyek egy bázissal vagy savval végzett kezelés vagy reduktív hasítás útján eltávolíthatók. A bázissal vagy savval végzett kezelés útján eltávolíthat-» védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az acibsoportokat, például a formil-, acetil-, trifluoracetil-, benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-.etoxi-karbonil- vagy a |3-(F-toluol-szulfonil)-etoxi-karbonilcsoportot; a tri (rö' idszénláncú)alkil-szililcsoportokat, például a trimetil-szi'il- vagy a terc-butil-dimetil-szililcsoportot; a halo gén etoxi-karbonilcsoportokat, például a 0j3-triklór-etcxi-karbonil- yagy a 0-jód-etoxi-karbonilcsoportot; a 2-n tro-fenil-szulfenilcsoportot; a tritilcsoportot; a tetrahid opiranilcsopoftot és a difenil-foszfinilcsoportot. A reduktív hasítással eltávolítható védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk aril-szulfonilcsoportokat, így például a p-toluol-szulfonilcsoportot; fenil- vagy berziloxicsoporttal helyettesített metilcsoportokat, így például a benzil-, tritil vagy benziloxi-metilcsoportot; az aril-metil-karbonilcsoportokat, így például a benziloxi karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoportokat \z (a) általános képletű vegyületek új vegyületek, és az smert VII általános képletű vegyületekből — a képletbe! Y jelentése az (a) általános képletnél megadott — állí hatók elő például a 7902760 számú norvég közrebocsátási iratban közölt 1. reakcióvázlat (Reaction Sei eme 1) szerint vagy a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. referenciapéldában leírt módon. \ fenti helyettesítési reakció gyakorlati végrehajtás? sor ín valamely (a) általános képletű vegyületet valamely (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, adott esetber oldószerben és kívánt esetben lezárt reakcióedényber. Előnyös a reagáltatás végrehajtása savmegkötőanyagként egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében. Az (a) és a (b) általános képlet;! vegyületeket rendszerint a sztöchiometrikusan szükséges mennyiségekben használjuk, de használható a (b) álta lános képletű vegyület feleslegben véve is, amikor felt siege szolgál savmegkötőanyagként. A reagáltatást előnyösen 20 UC és 150 “C közötti hő nérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz adott esetben használt oldószer miiőségét a reaktánsok tulajdonságaitól függően választjuk meg. Oldószerként használhatunk például alifás alkoho okát, így például etanolt vagy propanolt; aromás szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt; ha’ogénezett alkánokat, például diklór-etánt vagy kloroformot; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy difenil-étert; acetonitrilt; dimetil-szulfoxidot; dimetil-formamidot és vizet. Használhatjuk továbbá ezeknek az olc ószereknek az elegyeit is. E helyettesítési reakció eredményeképpen az (a) ált dános képletű vegyület 7-helyzetű Y-szubsztituense a (b) általános képletű vegyületnek megfelelő pirrolidilcscportra cserélődik. Néha valamely, Rj helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület a reakciórendszerben levő savmegkötőanyaggal sót képez. Ha R, rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy R2 amino-védőcsoportot jelent, akkor a helyettesítési reakció termékét egy savval vagy bázissal kezeljük adott esetben víz jelenlétében és/vagy reduktív hasításnak vetjük alá R] és/vagy R2 hidrogénatommá alakítása céljából. Az észterezőcsoport és/vagy védőcsoport eltávolításának művelete végrehajtható közvetlenül a helyettesítési reakció eredményeképpen kapott reakcióelegyben, vagy pedig az abból elkülönített reakcióterméken. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
