183212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-acetoximetil--2-alfa-metil-peram -3-alfa-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 183 212 2 Az antibakteriális szereknek egyik legismertebb és széles körűen alkalmazott osztályát a /3-laktám antibiotikumok alkotják. Ezekben a vegyületekben a 2-azetidinon (/3-laktám) gyűrű tiazolidin vagy dihidro-l,3-tíazin gyűrűvel kondenzál. Azokat a vegyületeket, melyeknél a molekula tiazolidin gyűrűt tartalmaz, általánosan penicillineknek nevezzük, míg azokat melyek egy dihidrotiazin gyűrűt tartalmaznak cefalosporinoknak nevezzük. A klinikai gyakorlatban szokásosan alkalmazott jellegzetes penicillin vegyületek például a benzilpenicillin (penicillin G), a fenoximetilpenicillin (penicillin V), az ampicillin és a carbenicillin; jellegzetes szokásosan alkalmazott cefalosporinok, például a cefalotin, a cefalexin és a cefazolin. Azonban a /3-laktám anitbiotikumoknak, mint értékes kemoterápikus szereknek, széleskörű felhasználása és széleskörű elfogadása ellenére ismert tény, hogy bizonyos vegyületeik néhány mikroorganizmussal szemben nem mutatnak aktivitást. Sok esetben az egyes mikroorganizmusoknak az adott /3-laktám antibiotikummal szembeni rezisztenciáját az okozza, hogy a mikroorganizmus egy /3-laktamáz enzimet termel, mely a penicillinek és a cefalosporinok /3-laktám gyűrűjét felhasítja és az ily módon keletkezett vegyület elveszti az aktivitását. Azonban bizonyos anyagok gátolják (inhibitálják) a (3-laktamázokat, és ha egy /3-laktamáz indhibitort a penicillin vagy cefalosporin vegyülettel együtt alkalmazunk, akkor ennek a penicillin vagy cefalosporin vegyületnek számos mikroorganizmussal szembeni hatásossága fokozódhat. Az antibakteriális hatásosság fokozódásának tekinthető az, ha egy /3-laktamáz gáltó anyag és egy /3-laktám antibiotikum elegyének antibakteriális aktivitása lényegesen nagyobb, mint az egyes komponensek antibakteriális aktivitásának összege. A jelen találmány szerinti eljárással bizonyos új kémiai vegyületek állíthatók elő, melyek a mikroba eredetű (3-laktamázok működését hatásosan gátolják. Részletesebben, ezek az új vegyületek a 2/3-acetoximetil-2a-metil-(5R)-penam-3a-karbonsav-l,l-dioxid és ennek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány keretein belül ismertetünk még bizonyos vegyületeket, mely vegyületek a szóbanforgó új /3-laktamáz inhibitorok előállításánál intermedierként felhasználhatók. Chaikovskaya et al., Antibiotiki, 13, 155 (1968) számos penicillin származékot hatásos (3-laktamáz inhibitorként írnak le; a benzilpenicillin 1,1-dioxidot inaktívnak találták. Morin és munkatársai, [Journal of the American Chemical Society, 91, 1401 (1969)] és Barton és munkatársai [Journal of the Chemical Society (London) D rész, 1683 (1970); ugyanott C rész, 3540 (1971)] olyan penám vegyületeket ismertetnek, amelyek a 2-helyen acetoximetilcsoportot tartalmaznak. A 6-aminopenicillánsavnak ecetsav jelenlétében történő dezaminálásával 6a-acetoxipenicillánsav nyerhető, mely diazo-. metánnal metil-észterré átalakítható [Hauser és Sigg, Helvetica Chimica Acta, 50, 1327 (1967)]. A penicillánsavat az 1,072,108 számú angol szabadalmi leírás ismerteti. A 2,824,535 számú Német Szövetségi KÖztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat (1978. dec. 14-én közzétéve) és a 19,601 számú iráni szabadalmi leírás (engedélyezve 1978. július 12-én) a penicillánsav-1,1-dioxidot és ennek in vivo könnyen hidrolizálható észtereit, antibakteriális szerként és (3-laktamáz inhibitorként ismerteti. A penicillánsav-1,1-dioxid és in vivo könnyen hidrolizálható észterei, bizonyos penicillin és cefalosporin vegyületeknek bizonyos baktériumokkal szembeni antibakteriális hatásosságát növelik. A találmány szerinti eljárással olyan új I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sóik állíthatók elő, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation. Az I általános képletű vegyületek (3-laktamáz inhibitorként felhasználhatók és számos /3-laktám antibiotikumnak /3-laktamázt termelő mikroorganizmusokkal szembeni hatásosságát növelik. Egy /3-laktám antibiotikum hatásossága növelhető, ha a betegnek a szóbanforgó /3-laktám antibiotikumot egy I általános képletű vegyülettel, vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sójával együtt adagoljuk oly mennyiségben, hogy az növelje a /3-laktám antibiotikum hatását. Jellegzetes, gyakran alkalmazott penicillin karboxi-védőcsoport a benzil- és szubsztituált benzilcsoport, mint például a 4-nitrobenzil-csoport. A találmány szerinti I általános képletű, valamint az intermedier III általános képletű vegyületeket a jelen munkában penam-származékoknak nevezzük, melyeket Sheehan és munkatársai [Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953)] VI szerkezetű vegyületekként definiáltak. Bár a „penam” kifejezés nem specifikálja a VI szerkezetben a C-5-nél a sztereokémiát, minden találmány szerinti vegyület valamely természetes eredetű penicillin vegyület származéka. Eszerint, a sztereokémia jelölésére a Chan-lngold-Prelog rendszert használva, a találmány szerinti vegyületek a C-5-nél (R)-konfigurációjúak, így ezeket (5R) penam-származékoknak nevezzük. [Lásd továbbá Cahn és Ingold, Journal of the Chemical Society (London), 612 (1951) és Cahn, Ingold és Prelog, Experientia, 12, 81 (1956)]. Ha lerajzoljuk a VI szerkezetű vegyületeket, akkor a biciklikus gyűrű rendszert lényegileg a papír síkjában értjük. Egy csoportnak szaggatott vonalú kötődése a VI gyűrűrendszerhez azonban jelzi, hogy a csoport a papír síkja alatt van, és ezt a-kon figurádénak; ennek megfelelően, ha egy csoport a VI gyűrűrendszerhez folyamatos vonallal kötődik, az jelzi, hogy a csoport a papír síkja felett helyezkedik el, és ezt ^-konfigurációnak nevezzük. Mint a fentiekben már leírtuk, a találmány szerinti (3-laktamáz inhibitorok olyan I képletű vegyületek, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben R3 jelentése szokásos penicillin karboxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, egy oxidálószerrel — előnyösen valamely persavval — reagáltatunk, majd a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1 hidrogénatom, egy bázissal reagáltatjuk. A III képletű vegyületeknek a megfelelő I általános képletű vegyületekké való oxidációja esetén számos olyan, a szakemberek által ismert oxidálószer alkalmazható, melyekkel szulfidokat szulfonokká lehet oxidálni. Különösen jól felhasználható reagensek a fém-permanganátok, mint például az alkálifém-permanganátok és az alkáli-földfém-permanganátok, valamint szerves peroxisavak, mint például szerves peroxikarbonsavak. A szóbanforgó reakciónál jól felhasználható reagensek a nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
