183212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-acetoximetil--2-alfa-metil-peram -3-alfa-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
183 212 2 permanganát, káliumpermanganát, 3-klórbenzoesav és a pere cetsav. Ha egy III képletű vegyületet egy fém-permanganáttal a megfelelő I általános képletű vegyületté oxidálunk, akkor a reakció kivitelezése általában úgy történik, hogy 5 a III képletű vegyületet körülbelül 0,5-5 mól ekvivalens mennyiségű és előnyösen körülbelül 1 mól ekvivalens mennyiségű permanganáttal egy alkalmas oldószerrendszerben kezeljük. Alkalmas oldószerrendszer az, mely sem a kiindulási anyaggal, sem a termékkel nem lép köl- 10 csönahtásba, így rendszerint vizet használunk. Ha kívánatos, a reakcióelegyhez hozzáadhatunk egy másik oldószert, például tetrahidrofuránt, mely a vízzel elegyedik, de a permanganáttal nem lép kölcsönhatásba. A reakció kivitelezése általában körülbelül —20 °C és körülbelül 15 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten történik. Körülbelül 0 °C-on a reakció rövid idő alatt, például egy órán belül végbemegy. Bár a reakció semleges, bázikus vagy savas körülmények között is végbemegy, előnyös a reakciót lényegileg sem- 20 leges körülmények között vezetni azért, hogy elkerüljük az I általános képletű vegyidet 0-laktám gyűrűrendszerének bomlását. Gyakran előnyös a reakcióközeg pH-ját pufferolással körülbelül semleges értéken tartani. A termék a reakcióelegyből valamely szokásos eljárással ki- 25 nyerhető. A permanganát felesleg általában nátriumhidrogénszulfittal elbontható és ha a termék kivált az oldatból, szűréssel szeparálható. A inangándioxidtól való elkülönítést egy szerves oldószerrel történő extrahálással végezzük, majd az oldószert párologtatással eltávolítjuk. 30 Egy másik módszer szerint, ha a termék a reakció végén nem válik ki az oldatból, akkor azt szokásos oldószeres extrakcióval izoláljuk. Ha a III képletű vegyület oxidációja során egy szerves peroxi-vegyületet, például egy peroxi-karbonsavat hasz- 35 nálunk, akkor a reakció kivitelezése általában úgy történik, hogy a III képletű vegyületet, inert szerves oldószerben, körülbelül 2-5 mól ekvivalens, de előnyösen körülbelül 2,2 mól ekvivalens mennyiségű oxidálószerrel kezeljük. Jellegzetes oldószerek a klórozott szénhidrogé- 40 nek, mint például a diklórmetán, kloroform és az 1,2-diklóretán; és éterek, mint például a dietiléter, tetrahidrofurán és az 1,2-dieintoxietán. A reakciót általában körülbelül -20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük. 45 Körülbelül 25 °C hőmérséklet esetén a reakcióidő szokásosan körülbelül 2—16 óra. A terméket általában oly módon izoláljuk, hogy az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A termék valamely, a szakemberek által ismert eljárással tisztítható. 50 Ha a III képletű vegyület oxidációjára szerves peroxisavat használunk, akkor néhány esetben előnyös a reakcióelegyhez katalizátort, úgymint mangánsót, például mangán-acetilacetonátot adni. Amennyiben az R? helyén hidrogénatomot tartalmazó 55 I képletű vegyületet, II képletű vegyületből az R2 védőcsoport eltávolításával állítjuk elő, mely képletben R2 egy penicillin karboxi-védő-csoport, a karboxi-védő-csoport milyensége nem kritikus. A karboxi-védő-csoportnál követelmény az, hogy: (i) stabilnak kell lennie a III kép- 60 letű vegyület oxidációja közben; és (ii) el lehessen távolítani úgy, hogy közben a (3-laktám lényegileg érintetlen maradjon. Jellegzetes csoportok például a következők: a tetrahidropiranil-csoport, a benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoportok (például a 4-nitrobenzil), benzhidril-cso- 65 1 port, a 2,2,2-triklóretil-csoport, a terc-butil-csoport és a fenacil-csoport. [Lásd továbbá: 1,041,985 számú angol szabadalmi leírást; 3,632,850 és 3,197,466 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást; Woodward és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971); Sheehan és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964); és H. E. Flynn, „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology”, Academic Press, Inc., 1972.] A penicillin karboxi-védő-csoportok a (3-laktám gyűrűrendszer labilitásának figyelembevételével, szokásos módszerekkel távolíthatók el. Ha az R2 benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoport akkor általában ezeket katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. Ebben az esetben a II általános képletű vegyület oldatát, ahol a képiéi ben R2 jelentése benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoport, hidrogéngáz vagy valamely inert hígítóval, mint például nitrogén- vagy argongázzal elegyített hidrogéngáz atmoszférában és katalitikus mennyiségű palládium-szén katalizátor jelenlétében, kevertetjük vagy rázatj ak. A szóbanforgó hidrogénezésnél megfelelő oldószerek a következők: rövidszénláncú alkoholok, mint például a metilalkohol; éterek, mint például a tetrahidrofurán és dioxán; kis molekulasúlyú észterek, mint például az etilacetát és a butilacetát; valamint a víz; és ezeknek az oldószereknek az elegyei. Azonban általában olyan oldószert választunk, melyben a kiindulási anyag oldható. A hidrogénezést általában szobahőmérsékleten és körülbelül 0,5 -5 kg/cm2 nyomáson végezzük. A katalizátor szokásosan a kiindulási anyagra számított körülbelül 10 súly% és maximum a kiindulási anyaggal azonos mennyiségben van jelen, bár nagyobb mennyiségben is alkalmazható. A reakcióidő szokásosan egy óra, mely idő után az I képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, egyszerűen szűréssel és ezután az oldószer vákuumban való elpárologtatásával elkülöníthető. A III általános képletű vegyületek, melyeknél R3 jelentése in vivo könnyen hidrolizálható észter-csoport, vagy egy szokásos penicillin karboxi-védő-csoport, valamely VII vagy VIII általános képletű vegyületből, vagy ezek elegyébol állítható elő, ahol az általános képletekben R7 jelentése egy szokásos penicillin karboxi-védőcsoport. Egy VII vagy VIII képletű vegyületnek, vagy ezek elegyének egy III képletű vegyületté való átalakítása úgy történik, hogy a VII vagy Vili képletű vegyületet vagy ezek elegyét ecetsavanhidriddel kezeljük. A reakció kivitelezésénél szokásosan a VII vagy Vili képletű vegyületet, vagy ezek elegyét, inert oldószerben, nagy feleslegben levő ecetsavanhidriddel melegítjük. Általában körülbelül 20-100-szoros molsúlynyi ecetsavanhidridet használunk. Az átalakításnál alkalmazott inert oldószer relatíve nem poláros oldószer, melynek nincs reaktív funkcionális csoportja és amely körülbelül 80 °C-nál magasabb hőmérsékleten forr. Jellegzetes oldószerek az aromás szénhidrogének, mint például a toluol, xilol és a naftalin; klórozott aromás szénhidrogének, mint például a klórbenzol; aromás éterek, mint például az anizol, fenetol és a difeniléter; valamint alifás szénhidrogének, mint például a dekalin. A reakciót normál körülmények között körülbelül 80-130 °C közötti, előnyösen körülbelül 110-115 °C hőmérsékleten végezzük. Ha a reakció hőmérséklete körülbelül 110 °C, akkor a reakció körülbelül 1 óra alatt lényegileg teljesen végbemegy. A termék 3
