183182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-vázú szteroid hormonok előálítására
1 183 182 2 A találmány tárgya új eljárás pregnán-vázú szteroid hormonok előállítására. Közelebbről a találmány olyan szteroid hormonok előállítására vonatkozik, amelyek a pregnán-vázukon szabad vagy védett hidroxilcsoportot tartalmaznak, továbbá amelyek felhasználhatók olyan értékes gyógyhatású hormonok előállításában, mint például a hidrokortizon, prednizolon vagy a 6-metil-prednizolon. Az A gyűrű karbonilcsoportjának megvédése ismeretes, így például ezt a csoportot olyan eniminsó formájában védik, amely azután brómozás és az ezt követő acilezés útján 21-acetoxi-17-hidroxi-pregna-4-én-3,20 dionná („Reichstein-féle S-anyag 21-acetátja”) alakítanak 79 %-os hozammal anélkül, hogy megadnák a termék tisztaságát (lásd az 1801410 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást vagy a Fried és Edwards által az „Organic Reactions in Steroid Chemistry” c. könyv I—II. kötetében a 223. oldalon írottakat). A diosgenin típusú anyagokból kiinduló szteroid hormon előállításnál kiindulási anyagként a 3-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó anyagot használnak, és ezt a csoportot acetilcsoport alkalmazásával megvédik, hogy ezután az oldallánci reakciókat végrehajthassák és a „Reichstein-féle S-anyagot” előállíthassák. Ebben az esetben az acetilcsoportot hidrolizálni és oxidálni kell karbonilcsoporttá alakítása céljából egy önálló mikrobiális lépésben, és a 11-helyzetű hidroxilezést egy második mikrobiális lépésben kell végrehajtani. Az előzőekben ismertetett módszer hátránya az, hogy kétféle eniminsó keveréke képződik, és a sók közül az egyiknek az A gyűrűben reakcióképes kettőskötése van, miáltal az oldalláncban a későbbiekben végrehajtandó átalakítások során nem stabil. A találmány célja pregnán vázú szteroid hormonok előállítására olyan eljárás kidolgozása, amelyet egyrészt egyszerűsített technológia, másrészt a képződő termékek nagy tisztasága jellemez. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a szteroid-váz 3-helyzetű karbonilcsoportját eniminsóvá alakítjuk, ezt a sót alacsony hőmérsékleten savas oldatban kicsapjuk, a sók így kapott keverékét hevítés után egyetlen jól definiálható eniminsóvá alakítjuk (melynek infravörös spektrumában a konjugált kettőskötésre egyetlen csúcs észlelhető 1610 cinknél), ezután egy reakcióedényben végrehajtjuk a brómozást és a 3-helyzetű védőcsoport hidrolizálását, majd a 17-helyzetű hidroxilcsoport védelmét acetilezéssel, ecetsavanhidrid és savas katalizátor jelenlétében a már szabad 3-helyzetű karbonilcsoport és 21-helyzetű acetilcsoport jelenlétében hajtjuk végre és végül az így kapott molekulát egyetlen mikrobiális kezelésnek vetjük alá a 11-helyzetű hidroxilezés végrehajtása céljából. A találmány szerinti eljárás végrehajtását tehát az teszi lehetővé, hogy a szteroidváz 3-helyzetű karbonilcsoportját olyan csoporttal védjük, amely kettőskötéssel kapcsolódik. így egyetlen jól definiált terméket kapunk, amely azután stabil az ezt követően az oldalláncban végrehajtott reakciókban. Az ezután végrehajtott 17-helyzetű hidroxilcsoportvédelmet követően olyan köztiterméket kapunk, amely azután alkalmas mikrobiális konverzióra a kívánt végtermékek előállítása céljából. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során szén-szén és szén-nitrogén kettőskötésekből álló konjugált rendszerű eniminsó képződik, amely sónak a kémiai kötései stabilak elektrofil reakciók során, és a 17-helyzetű hidroxilcsoport védelme acetilezéssel végrehajtható. Az eniminsó előállításának körülményei között - az enaminsóból kiindulva - a szteroidváz B gyűrűjében kettőskötést tartalmazó molekulák maradnak a termékben. Az előállítandó tennék infravörös spektrumában 1610 cm'1-nél a kettőskötésre jellemző, közelebbről a szén-rfűtrogén kettőskötéshez kapcsolódó szén-szén kettőskötésre jellemző csúcs észlelhető, ugyanakkor 1655 cm'1-nél is észlelhető csúcs, ami viszont az izolált szén-szén kettőskötésre jellemző. Éppen ez az utóbbi csúcs bizonyítja azt, hogy a termék a B gyűrűben kettőskötést hordozó molekulákat tartalmaz. Ennek a kettőskötésnek az A gyűrűbe való átvitele a rendszerbe járulékos energia juttatásával oldható meg, amikor is olyan sót kapunk, amely egyetlen csúcsot tartalmaz 1610 cm"1- nél, vagyis a termék szén—nitrogén és szén-szén kettőskötésekből álló egyetlen konjugált rendszert tartalmaz. Ezt a NMR-spektrum is bizonyítja. A találmány szerinti eljárással előállított eniminsó azután biztosítja az ezt követően végrehajtott reagáltatások, azaz a brómozás és az acetilezés kvantitativitását. A találmány értelmében előállított eniminsó bróm-származékának, a 21-bróm-17-hidroxi-pregna-4-én-3,20-dionnak az olvadáspontja 219-220 °C, míg az 1 108 410 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint előállított megfelelő bróm-származéké 165 °C. A bromidot ezután a „Reichstein-féle S-anyag 21 -acetát”-jává (21 -acetoxi-17-hidroxi-pregna-4- -én-3,20-dion) alakítjuk, majd acetilező eleggyel kezeljük a 17-helyzetű hidroxilcsoport megvédése céljából. Ezt a műveletet olyan acetilező keverékkel hajtjuk végre, amely ecetsavanhidridből, egy oldószerből, továbbá perklórsav etil-acetátos oldatából mint katalizátorból áll. Ezzel az acetilező keverékkel elkerülhető az e célra szokásosan alkalmazott, viszont rendkívül költségesen előállítható trifluor-ecetsavanhidrid alkalmazása. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a 17-helyzetű hidroxilcsoport acetileződése kvantitív módon, a csoport sztereokémiájának változása nélkül menjen végbe, ugyanakkor a szteroidváz 3-helyzetű karbonilcsoportja szabad formájú maradjon vagy enol-acetáttá alakuljon át. Az utóbbi csoport ugyanis nem befolyásolja a 11-béta helyzetű hidroxileződés céljából végrehajtott mikrobiális átalakulást, ugyanis a hidroxilezés körülményei között azonnal elhidrolizál és felszabadítja a kettőskötésben kapcsolódó karbonilcsoportot. A találmány szerinti eljárással tehát a 17-helyzetű hidroxilcsoport megvédése 3-helyzetű karbonilcsoport jelenlétében történhet és így a 11-helyzetű hidroxileződés azután egyetlen mikrobiális kezelés eredménye lehet. A találmány szerinti eljárás jobb megértését szolgálja az A reakcióvázlat. Az A reakcióvázlatban X jelentése savas karakterű csoport. A találmány szerinti eljárás előnyei a következő pontokba foglalhatók össze: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
