183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására
183 177 2 azonban a bázisokra vonatkozó fent említett korlátozásokat figyelembe kell venni. Pufferoló rendszerként minden szokásos pufferanyagot, például foszfátpuffert, citrátpuffert és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán puffert alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Általában —20 és + 50 °C közötti, előnyösen 0 és + 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióban résztvevő II és II? általános képlett! vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk. Egyes esetekben azonban előnyös lehet az egyik reagáló vegyületet fölöslegben alkalmazni, hogy ezáltal a végtermék tisztítását megkönnyítsük, vagy a kitermelést fokozzuk. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D piridínium- vagy amino-karbonilpiridíniumcsoport kivételével a fenti jelentésű, ügy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű ureidokarbonsavat — ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek — vagy ennek egy sóját vagy reakcióképes származékát egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X piridínium- vagy amino-karbonil-piridíniumcsopoit kivételével a fenti jelentésű — reagáltatjuk. A IV általános képletű ureidokarbonsavak reakcióképes származékaiként megemlítjük a savanhidrideket, például a klórhangyasavészterekből, így klór-hangyasavetilészterből vagy -izobutilészterbőí levezethetőket vagy a reakcióképes észtereket, például a p-nitro-fenil-észtert és az N-hidroxi-szukcinimidésztert vagy a reakcióképes savkloridokat vagy a savazidokat. Elvileg bármely, a (Maktám-kémiában ismert kapcsolási módszer alkalmazható. Az V általános képletű 7-amino-ccfalosporánsavakat vagy penicillánsavszármazékokat előnyösen könnyen lehasítható védett származékként alkalmazzuk. Erre a célra például azok az V általános kcpletű vcgyülctek vehetők figyelembe, amelyek képletében E hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű; különösen előnyös származék a difenil-metilészter, terc-butilésztcr, trimetilszililészler és az N,0-bisz-trimetil-szililszármazék. Az ureidokarbonsavakat, ezek sóit vagy reakcióképes származékait a 7-amino-cefalospotán- vagy 6-amirvopenicillánsavszármazékokkal például oldószerben, -40 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureidokarbonsav anhidridjét, például klór-hangyasav-etilészterrel alkotott anhidridjét alkalmazzuk, akkor a reakciót hűtés közben, például —10 és + 10 °C közötti hőmérsékleten, tercier amin, például trietil-amin vagy N,N- dimetil-anilin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban, diklór-metánban, hcxamcíapolbím vagy ezen oldószerek elegy eiben hajtjuk végre. Ha például az ureidokarbonsav N-hidroxi-szukcinimidészterét V általános képletű származékkal reagáltatjuk, akkor a reakciót előnyösen bázis, például trietil-amin jelenlétében. 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten oldószerben, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Magának a IV általános képletű ureidokarbonsnvnak vagy sójának reakciója az V általános képletű vegyülettel előnyösen kondenzálószer, például N,N-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében megy végbe. c) Azokat az I általános képletű cefalosporinszármazékokat, amelyek képletében X (b) általános képletű csoport, és ebben D egy -Síiét általános képletű csoportot vagy piridínium- vagy 4-amino-karbonil-piridíniumcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és R a fent megadott jelentésűok — egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű, cs M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkálifötdfématomot jelent-, vagy piridinncl, illetve 4-amino-karbonilpiridinnel reagáltatunk. Erre a célra például egy VI általános képletű vegyületet például 5-metil-2-merkaptol,3,4:tiadiazollal oldószerben, például vízben, metanolban, etanoiban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxictánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében reugáitatunk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például vizet, acetonitriit stb. használunk. Ha oldószerként vizet használunk, akkor a reakcickeverék pH-ját előnyösen 2 és 10 közötti, különösen előnyösen 4 és 8 közötti értékén tartjuk. A kívánt pfl-értéket pufferoldat, például nátrium-foszfátoltíat hozzáadásával állítjuk be. A reakciókörülmények nincsenek különleges korlátozásnak alávetve. A reakciót rendszerint 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra alatt hajtjuk végre. Azokat az a)—c) eljárásokkal előállított vegyületeket. amelyek képletében E in vitro könnyen lehasítható védőcsoportot jelent, a cefalosporin- vagy penicillin-kémiában ismert módszerekkel I általános képletű szabad karbonsavakká (E = hidrogénatom) alakíthatjuk. Így például a trimetil-szililcsoportot vizes hidrolízissel könnyen eltávolíthatjuk, vagy a difcnil-metilésztercsoportot például trifluor-ecetsavval hidrolitikusan lehasíthatjuk. A védőcsoportok ilyen módon való eltávolítása általánosan ismeretes. Azokat az I általános képletű antibiotikumokat, amelyek képletében E hidrogénatomot jeleni, olyan aeiloxialkilcszterré is alakíthatjuk, amelynek képletében E (dj képletű pivaloiloxi-metilésztcrt jelent, ügy , hogy a szabad sav alkálisóját, példáid nátrium- vagy káliumsóját egy (e) általános képletű pivaloiloxi-mctil-halogcniddel - ebben a képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk. Az I általános képletű aciloxi-aikilésztert úgy állítjuk elő, hogy az alapsav mindenkori aikáüsóját iners oldószerben jód-, bróm- vagy klór-alkil-észter, például pivaloiloxi-metil-jodid csekély mólnyi fölöslegével szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb, 40-45 °C-ig terjedhető hőmérsékleten reagáltatjuk. Oldószerként például acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-fonuainidot vagy metilén-kloridot használhatunk. Az említett eljárással kapott reakciókeveréknek a végrehajtott reakció utáni feldolgozása a /3-lnktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel hajtható végre; ugyanez érvényes a végtermék elkülönítésére és tisztítására, például a savak felszabadítására vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal más sókká való alakítására is. A kálium- vagy nátriumsók előállítására különösen bevált módszer az, hogy ezeket a sókat a szabad sav alkoholos-éteres oldatából kálium- vagy nátrium-2-efilhexanoát hozzáadásával választjuk 1c, vagy a szabad savat a megfelelő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáítai szabályozott pll-nál hűtés közben reagáltatjuk, majd fagyasztva szárítjuk. A II általános képletű kiindulási anyagok (ilyen például az ampicillin, amoxicillin, epicillin. cefaloglicin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
