183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására
1 2 J 83 177 cefalexin, valamint ezeknek in vivo könnyen hidrolizálható észterei) ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy ismert IV általános képlető aminolaktámot acilezünk, és kívánt esetben az így kapott II általános képletö cefalosporánsav-származé- g kot (D — -OCOCH3) ezután Het-SH általános képletű tiollal reagáltatjuk. A III általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a VIII általános képletű megfelelő 5-amino-pirimidint — ebben a képletben R a fenti jelentésű — foszgénnel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, dimetoxietánban vagy hexamctapolban —40 °C és + 40 °C közötti, előnyösen —10 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyenkor ajánlatos a keletkezett hidrogénkloridot ekvimolekuláris mennyiségű iners szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy piridinnel megkötni. Oldószerként a piridin fölöslegét is használhatjuk. 20 Ha az illető Vili általános képletű amino-pirimidin, a fent említett oldószerek valamelyikében nehezen oldódik, akkor a foszgénezést heterogén fázisban is végrehajthatjuk. A továbbiakban a Vili általános képletű aminopirimidineket szililezőszerrel, például hexametil-diszila- 25 zánnal vagy trimetil-klór-szilán/trietil-aminnal, trimetilszilil-dietil-aminnal vagy N.O-bisz-trimetil-sziíil-acetamiddal reagáltatva, az említett oldószerekben általában nagyon könnyen oldódó, egyszeresen vagy a jelenlévő, kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően többszörö- 30 sen szililczett amino-pirimidineket kapunk; ezeket ezután foszgénnel reagáltatva, a megfelelő 111 általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az oldószer természetétől, a hőmérséklettől és az alkalmazott bázis mennyiségétől és jellegétől függően vagy túlnyomóan a meg- 35 felelő izocianát vagy karbamidsav-balogenid vagy ennek a két vegyületnek keveréke keletkezik. A reakciókörülményektől függően a III általános képletű vegyület részben vagy teljesen az izocianá tokkal izomer lila általános képletű dihidrooxazolo-pirimidinként vagy előzetes szili- 40 lezés esetén az R szubsztituenstől függően egyszeresen vagy többszörösen szililezett analóg vegyületként is keletkezhet. A foszgénezéssel előállított III, illetve Illa általános képletű kiindulási vegyületek vagy ezek elegyei a fent 45 említett oldószerekben általában jól oldódnak, és a fölös foszgén eltávolítása után minden további tisztítás nélkül a megfelelő 11 általános képletű /Maktám-származékkal közvetlenül reagáltathatók. Az is lehetséges azonban, hogy a Illa általános képletű közbenső terméket elkülö- 50 nítsük, adott esetben protikus oldószerrel például vízzel vagy metanollal szililmentesítsük, oldódási tulajdonságaik alapján tisztítsuk, és a fent említett módon reagáltassuk. A IV általános képletű ureidokarbonsavakat könnyen 55 előállíthatjuk úgy, hogy a Ifi általános képletű pirimidinszármazékot a IX általános képletű glicinszármazékkal — ebben a képletben A a fent megadott jelentésű — reagáltatjuk. A reakciót -20 °C és + 40 °C közötti, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben 60 hajtjuk végre. Oldószerként például víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegye használható; ilyen oldószer például az aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, etanol és dimetil-szulfoxid. Adott esetben halogén-hidrogént megkötő szer használata válhat 65 szükségessé; erre a célra például trialkil-nmin, így trietilr ni in vagy szervetlen bázis, például híg nátrium-hidroxidoldat alkalmas. A VI általános képletű kiindulási vegyületek az a) eljárás szerint könnyen előállíthatok. A Vili általános képletű 2-szubsztituált-5-amino-4- hidroxi-pirimidinek például úgy állíthatók elő, hogy 2- etil-merkapto-4-hidroxi-5-mtro-pirimidint [Vorbrüggen és Strehlke, Chem. Bér., 106, 3039 old. (1973)] (NH2)nR( általános képletű aininnal rcagáltatunk, majd a nitrocsoportot ismert módon redukáljuk. 5-Nitrovegyület helyett 2-metil-merkapto-4-hidroxi-5-benzoilrmino-pirimidint is használhatunk, és ezután ezt benzoitmcntcsíthctjük; a továbbiakban a Vili általános képletű r.mino-pirimidinek úgy állíthatók elő, hogy 2-klór-4- hidroxi-5-nitro-pirimidint Ri(CH2)nNH2 általános képíatű aminnal vizes oldatban reagáltatunk. majd ezután a nitrocsoportot redukáljuk. Az így kapott kiindulási anyagok jellemzésére az alábbiakban típusos vegyületeket sorolunk fel. 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (3'- piridil - amino) - pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (6'- rinetoxi - 3'-piridil - uni no) - pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (21- piridil - metil - amino)pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (3r- piridil - metil - aminojpirimidin, 5 - amine - 4 - hidroxi - 2 - (4'- piridil - metil - amino)pirimidhíj 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (51- piiimidini! - aminojpirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- amino - 5'- pirimidinilamino) - pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 -(2’- metil - 5’- pirimidinilmctil-amino)-pirimidin, 5 • amino - 4 - hidroxi - 2 - (2metil - 5’- pirimidinilamino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (6*- metil - szulfmil - 3'l>iridi!*amino) -pirimidin, 5 - amino - 4 ■ hidroxi - 2 - (6'■ metil - szulfonil - 3'piridil-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (6'- hidroxi - 3'- piiidilamino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (41- hidroxi - 2’- pirimidinu-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (4',6'- dihidroxi - 2'-piridiíamino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'.6'- dihidroxi • 4'ririmidinil-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (2F- hidroxi - 4'- pirimidinii-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (2'- hidroxi - 5'- pirifcidinil-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- étoxi - karbonil - 2't'enil-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (5’- amino - karbonil - 2’tíenil-amino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (5'- metil - 2'- tienilamino)-pirimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (3*- lórii : metil - amiuo)prrimidin, 5 - amino - 4 - hidroxi - 2 - (2*- tienii - metil - amino)pirimidin, * 5
