183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására
1 183 177 2 E hidrogénatomot vagy pivaloiloxi-metdcsoportot, D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxicsopor tot vagy egy -SHet általános képletű csoportot jelent, és ebben Hét tetrazol 5-il-, l-metil-tetrazol-5- il-, 1,3,4-tiadiazol-5-il- vagy 2-metil-l ,3,4 tiadiazol-5- ilcsoportot és -(CH2)nKi 3-piridil-, 6-metil-szulfinil-3-piridi!-, 6-metilszulfonil-3-piridil-, 6-hidroxi-3-piridil-, 5-pirimidiniI- metO-, 2-metil-5pirimidinil-metil-, 2-metil-5-pirimidinil-, 2-hidroxi-5-pirimidinil-, 6-hidroxi-2-pirimidinil-, 4,6-dihidroxi-2-pirimidin*.l-, 3-piridil-metiî-, 2-furilmetil-, 2-tienil-metil-, 5-ainino-szulfonil-2-tienil-metil-, 5-amino-karbonil-tienil- vagy 5-etoxi-karbonil-tienilcsoportot jelent. Megkülönböztetetten előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A p-hidroxi-fenil- vagy 2-tienilcsoportot, E hidrogénatomot, D acetoxi-vagy l-metil-tetrazol-5-ilcsoportot és (CH2)nRi 3-piridil-metíl-,. 6-metil-szuífinil-3-piridil-, 6- metil-szulfonil-3-pirfdii-, 6-hidroxi-3-piridil-, 2-metil-5-pirimidinil-metil-, 2-hidroxi-5-pirimidinil-, 4-hidroxí-2-pirimidinil-, 4,6-dihidroxi-2-pirimidinil-, 5-aminokarbonil-tienil-, 2-tienil-meti!-, 5-amino-szulfonil-2-tienil-metil- vagy 2-furil-metilcsoportot jelent. Az I általános képletű (3-laktámok két tautomer alakban (a laktim- és laktáintípusú alakban) létezhetnek. A mindenkori oldószertől és az R szubsztituens mibenlététől függ az, hogy a két, I illetve I* általános képletű alak közül melyik van túlnyomóan jelen. Magától értetődik, hogy a fent említett I általános képletű vegyületek mindkét tautomert magukban foglalják. Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatom következtében mindkét lehetséges R és S-konfigurácicban, de ennek a két konfigurációnak keverékeként is létezhetnek. Különösen azok a vegyületek előnyösek, amelyek D=R-konfigurációjúak. Ha a végterméket D.L-alakban kapjuk, úgy a tiszta D-és L- diasztcrcoizomert preparatív folyadékos kromatográfia (HPLC) segítségével állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D piridínium- vagy amino-karbonilpiridíniumcsoport kivételével a fent megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és X a fent megadott jelentésű, és D piridínium- vagy amino-karbonil-piridíniumcsoport kivételével a fenti jelentésű - egy III általános képletű pirimidinszármazékkal - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és B egy =NCO képletű csoportot vagy az —NHCOOH képletű csoport reakcióképes származékát, például —NHCOC1, -NHCOBr vagy a (c) képletű csoportot jelenti, de ezek közül különösen előnyösek az =NCO és —NHCOC1 képletű csoportok — reagáltatjuk. A reakcióban olyan III általános képletű pírimidinszármazékok keverékei is alkalmazhatók, amelyek képletében B részben az egyik, részben a másik jelentésű, például B ugyanakkor egymás mellett az =NCO és —NHCOC! képletű csoportot jelenti. Ha E hidrogénatomot jelent, akkor a II általános képletű kiindulási vegyületet szervetlen vagy szerves sóik alakjában, például trietilammóniumsóként vagy nátriumsóként is alkalmazhatjuk. Ekkor a reakciót víz és vízzel elegyíthető szerves oldószer, például keton, így aceton; ciklusos éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán, nitril, így acotonitril; formamid, így dimetil-formamid, diniéülszulfoxid vagy alkoholok, például izopropanol vagy hexametapol tetszés szerinti elegyében hajthatjuk végre. Közben a reakciókeverék píl-ját bázis vagy pufferoldat hozzáadásával 2,0 és 9,0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. Az is lehetséges, hogy a reakciót vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, bázis, előnyösen trietil-amin, dietil-amin vagy N-etilpiperidin hozzáadásával hajtsuk végve. A reakciót ezenkívül víz cs vízzel nem elegyedő oldószer, például éter, így dietil-éter; klórozott szénhidrogén, így kloroform vagy metilén-klorid; szén-diszuifid; ketonok, így izobutil-metil-keton; észterek, így etil-acetát; aromás oldószerek, így benzol elegyében is végrehajthatjuk; ilyenkor célszerű erős keverést alkalmazni, és a pH értékét bázis vagy pufferoldat segítségével 2,0 és 9,0 között, előnyösért 6,5 és 8,0 között kell tartani. A reakciót azonban szerves vagy szervetlen bázis vagy pufferoldat jelenlétében egyedül vízben is végrehajthatjuk. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyüietké it a II általános képletű vegyidet szililszármazékát, pé’dául mono- vagy célszerűen az amino- és karboxilcsoporton szililezett di-trimetil-szililszármazékot használjuk, és ezt reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel, úgy általában célszerűen vízmentes és hidroxilcsoportmentes oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban vagy kloroformban; benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-formairidban stb. dolgozunk. Ilyenkor nem szükséges bázist hozzáadni; egyes esetekben azonban a termék kitermelésének fokozására és a tisztaság javítására az előnyös lehet. Az adott esetben hozzáadott bázis célszerűen tercier alifás vagy aromás amin, például piridin vagy trietil-amin vagy szterikus gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder amin, például die iklohex il a t ni n lehet. Ha E a fent említett, könnyen lehasíthaló vcdőcsoportot, például difcnil-metilészter- vagy pivaloiloximetilcsoporíot jelent, úgy ajánlatos ugyancsak aprotikus oldószerben, például vízmentes metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban dolgozni. Az alkalmazott bázis mennyiségét a betartani kívánt pH-érték határozza meg. Ha a pH-értéket nem mérjük, cs nem állítjuk be, vagy ha ez azért nem lehetséges, mert a hígítószerben hiányzik az ehhez szükséges vízmennyiség, akkor a 11 általános képletű nem-sziliiezett vegyületek alkalmazása esetén előnyösen 1,0—2,0 mól egyenértékű bázist használunk. Szililezett vegyületek alkalmazása esetében előnyösen 1 mól-egyenérték bázist használunk. Bázisként elvileg bármely, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott szerves és szervetlen bázist, például alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat, alkálifém- és alkáli földfém-karbonátokat és -hidrogén-karboná tokát, ammóniát, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminokat, valamint heterociklusos bázisokat használhatunk. Példaként megemlítjük a nátrium-, kálium-, knicium-hidroxidot, a kalcium-oxidot, a nátrium- cs kálium-karbonátot, nátrium- cs kálium-hidrogcn-karbonáíot, dietil-amint, ntetil-etil-amint, trietil-amiut, hidro> i-etil-amint, anilint, dimetil-anilint, piridint és piperidii t. Szililezett kiindulási vegyületek alkalmazásakor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 j
