183172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[2,'3':3,4]pirido[2,1-b]kinazolin-5-onok előállítására

1

1X3 172

2

1. szánni táblázat

Anyag jele

Patkány neme

Dózis

Összegyűjtőit vizelet/ml (100 qts)

0-5 h 5-24 h 0-24 h

A

nőstény

5 mg

1,24

3,81

5.05

A

hím

1,73

4,35

6,08

D

nőstény

2,70

7,96

10,66

D

hím

5 mg

2,81

5,61

8,42

P

nőstény

3,51

10,05

13,56

hím

3 mg

3,75

10,42

14,17

adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő-vagy ízesítő-anyagokat adhatunk.

Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátrium-citrátot, kalcium- 20 karbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat) síkosító anyagokat (például talkumot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilén-glikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló 25 vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroformlehet.

A parenterális adagolásra és belélegeztctésre szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például 30 mogyoróolaj, szezámolaj, polipropiiéngiikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítményeket intramuszkulárisan, intravénásán Vagy szubkután adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre 35 állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás só- vagy glükóz-oldatban készíthetők.

A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítésí formájától és az adott hatóanyag aktivitásá- 40 tói függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05-15 mg/kg, míg intravénás adagolás'mellett általában 0,001-5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos 45 előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

PÉLDÁK 1

1 g 6-[(4-metil-fenil)-hidrazono]-6,7,8,9-tetrahidro- 1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-l 1-ont 10 g 180 °C-ra melegített polifoszforsavba adagolunk kis részletekben 5 perc alatt. A beadagolás után még 30 percig kevertetjük a reakcióelegyet 180 °C-on. Lehűtés után 40 ml vízzel hígít- 60 juk és hűtés mellett 25 vegyesszázalékos ammóniumhidroxid oldattal pH = 5 értékre állítjuk az oldatot. A levált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. Szárítás után dimetilformamidban oldjuk a terméket és 100 C-on szenes derítést végzünk. A dimetilformamidos oldatot

vízzel hígítva sárgás-fehér kristályokat kapunk, melyet szűrünk és vízzel mosunk. Szárítás után 0,6 g (63%) 230°C-on olvadó 10-metil-7,8-dihidro-5H-13H-indolo [2’,3':3,4]pirido[2,l-b]kinazolin-5-ont kapunk.

Analízis a C)9HiSN30 képlet alapján:

számított: C 75,72%; H 5,01%; N 13.94%;

talált: C 75,43%; H4,99%; N 14,05%.

2. példa

1 g 6-[(4-klór-fenil)-hidrazono]-6,7,8,9-tetrahidro- 1 lH-pirido[2,l]kinazolin-l 1-ont 10 g 180°C-ra melegí telt polifoszforsavba adagolunk és 20 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtés után 40 ml vízzel hígítjuk és a levált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Szárítás után dímetilformamid-etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,77 g (81%) 10-klór-7,8-dihidro-5H, lSH-indolo^S'-.S^jpiridoP.l-bjkinazolin-S-ont kapunk, amely 310—312 °C-on olvad.

Analízis a CigHuNsOCl képlet alapján:

számított: C 67,19 %; H 3,76%;N 13,05 %;C1 11,01 %; talált: C 67,11 %;H3,74%;N 13,13%;Cl 10,97%.

3. példa

1 g 6-[(4-fluor-fenil)-hidrazono]-5,6,7,8-tetrahidro- 1 lH-pirido[2,]-b]k'inazolin-l 1-ont a 2. példa szerinti módon átalakítva és feldolgozva, 0,75 g (79%) 10-fluor-7,8-dihidro-5H,13H-indolo[2,,3':3,4]pirido[2,l-b]kinazolin-5-ont kapunk, amely 290 °C-on olvad.

Analízis a CigHjjhLOF képlet alapján:

számított: C 70,81%; H 3,96%; N 13,76%; tahit: C 70,70%; H3,94%; N 13,91%.

4. példa

1 g 6-[(4-bróm-fenil)-hidrazono]-5,6,7,8-tetrahidro- 1 lH-pirído[2,l-b]kinazolin-l 1-ont a 2. példa szerinti módon átalakítva és feldolgozva 0.85 g terméket kapunk, amelyet 10 ml dimetilformamidban feloldva szénnel derítünk és 15 g 0,1-0,2 mm szemcseméretű Kieselgcl töltetű oszlopra visszük és etilacetáttal eluálunk.

3