183171. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás indolo[2,3-c]kinazolino[3,2-a]piridin-5-onok előállítására
1 183 171 2 Jelen találmányunk tárgya új eljárás az (!) altalános képletü indolo[2,3-c]kinazolino[3,2-a]piridin-5- onok előállítására. Az (I) általános képletű vegyülctek túlnyomó többsége a növényvilágban előforduló alkaloid (J. Am. Chem. Soc. i960, 82, 5187; Tetrahedron Letters 196)8, 4865; Phytochemistry 1972, //, 1833; 1973, 12, 2521; 1974, 13, 1603; 1975, 14,2059; 1976, 15, 1095). Az (I) általános képletéi vegyületeket a népi gyógyászatban, mind diuretikus hatású, valamint légzést és vérnyomást befolyásoló szereket alkalmazták. Az (1) általános képletéi vegyülctek előállítására alkalmazott legáltalánosabb módszer szerint a megfelelően szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidronorharman-l-ont vagy 3,4-dihidro-béta-karbolint vagy származékaikat egy antranilsav származékkal reagál Lat ják, [J. Am. Chem. Soc. 82, 5187, (i960); Ann. Chim. Rome 53, 224(1963); Izv. Akad. Nauk Arm. SSR, Khim. Nauki 14, 393, (1961); 17, 230 (1964); Phytochemistry 11, 1833, (1972); 13, 1603 (1974); J. Chem, Soc. Perkin I. 1977, 2347; Japán Kokai Tokkyo Koho 78,147,096]; és hosszadalmas feldolgozás, néha kromatográfiás feldolgozás után általában 50% alatti hozammal kapnak (I) általános képletű vegyületeket. Az eljárás komoly hátránya, hogy az 1,2,3,4-tetrahidronorharman-l-onok illetve a 3,4-dihidro-béta-karbolin-származékok előállításánál triptaminból illetve megfelelően szubsztituált származékából kell kiindulni. Találmányunk szerint az, (I) általános képletű indolo - [2,3 - c]kinazolino[3,2 - a]piridin - 5 - onok- mely képletben ha R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R jelentése metoxi-csoport; ha R, R* és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése metoxi-csoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom, vagy metoxi-csoport; ha R jelentése meloxicsoport, R' és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 jelentése metoxi-csoport; ha R, Rl és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 együttesen egy metiléndioxi-csoportot aikot, ha R, R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelenlése metoxi-csoport — egyszerű úton (nagy tisztasággal, jó hozammal) állíthatók elő a (II) általános képletű 6- fenilhidrazono - 6,7,8,9 - tetrahidro - 11H - pirido[2,l - bjkinazolin - 11 - ónokból vagy savaddíciós sóikból - mely képletben az R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - a Fischer-féle indol szintézis (Chem. Rév. 63, 373 (1963); 69, 230 (1969); Tetrahedron i<5, 161,(1980) - körülményei között. Eljárásunk előnyös kivitelezési módja szerint a (I!) általános képletű pirido-kinazolin-származékokat, adott esetben szerves oldószerben, ásványi sav vagy Lewis-sav jelenlétében melegítjük. Szerves oldószerként alkanolokat, aromás szénhidrogéneket, étereket, halogénezett szénhidrogénekéi atkalma/haUmk. Ásványi savként előnyösen polifoszlörsaval, Lewis-savként előnyösen fémhalogenideket, például cink-kloridot alkalmazhatunk. A reakciót, az alkalmazott katalizátortól és oldószertől függő hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárásunk különösen előnyös megvalósításakor a (11) általános képletű pirido-kinazolint polifoszforsavban 140 °C és 220 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, egy súlyegység (II) általános képletű pirido-kinazolinra előnyösen öt-húsz súlyegység polifoszforsavat alkalmazva. A reakciót előnyösen 5 perctől - 120 percig végezhetjük. A keletkezett (1) általános képletű indolo[2,3-c]kinazolino[3,2-a]piridin-5-onokat szokásos módon, előnyösen a szobahőmérsékletre hűtött reakcióelegy vízzel történő hígításával, majd a kristályosán kiváló termék eltávolításával (például szűréssel, centrifugálással) nyerhetjük ki. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű indo.Io[2,3-c]kinazolino[3,2-a]piridin - 5 - onokat kristályosítjuk, és adott esetben irodalomból ismeri módszerekkel savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű pirido-kinazolinok általában a (III) általános képletű 6,7,8,9-tetrahidro - 11H - pirido[2,l-b]kinazolin-l I-onokból a (IV) általános képletű fenil-diazónium-kloriddal végzett diazokapcsolási reakcióval állíthatók elő. A diazokapcsolást irodalomból ismert módon hajtjuk végre, előnyösen vizes-ecetsavas közegben. A (III) általános képletű 6,7,8.9-telrahidro-I lH-pirido[2,lb]kinazolin-l 1-onok irodalomból ismert vegyületek, és például 2-piperídon-származékból és megfelelő antranilsav-származékból állíthatók elő (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2306). Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. PÉLDÁK 1. példa 1 g 6-[(4-rnetoxi-fenil)-hidrazono]-6,7,8,9'tetra* hidro-1 lH-pirido[2,l-b]kinazoii..-l 1-onl 15 g I60°C-os polifoszforsavban adagoljuk kis részletekben, öt perc alatt, kevertelés közben. 20 perc után a 160 °C-os reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk, majd 25 vegyesszázalékos ammóniumhidroxid oldattal az oldat pH-ját 6-7 érték közé állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 0,62 g (65 %) 10-metoxi-6,7-dihidro-5H, 13H-indolo[2,3-c]kinazolino[3,2-a]piridin-5-ont kapunk, amely etil-acelátbó! kristályosítva 252-253 'C-on olvad. Analízis a CI9H15N302 képlet alapján: számított: C 71.91%; H 4.76 %; N 13,24 %; talált: C 71,32%; H4,66%; N 13,30%. 2. példa I g 2,3-meli!cndioxi-6-fcni!hidnizono-6,7.8t9- lctraliidro-11 H-pirido[2,l-bjkinazolin-! I -ont 5 g vízmentes cinkkloriddal összekeverünk és 30 percig 200 °C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 40 ml vízzel kezeljük és a levált mikrokristályos terméket szűrjük és vízzel mossuk. A kapott terméket 50 ml kloroformban oldjuk és csontszénnel derítjük, a kloroformos oldatot csökkentett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
