183170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására
don a megfelelő (IV) általános képleiű imid-kloriclszármazékká alakítunk — mely képletben R\ R2, R3, R4, X és n jelentése a fent megadott — a kapott (IV) általános képletű vegyületet valamely Lewis-sav jelenlétében ciklizáljuk, a kapott (II) általános képletű fém-komplex-sót - mely képletben R\ R2, R3, R4, X, Z és n jelentése a fent megadott - izoláljuk és kívánt esetben lúggal megbontjuk vagy izolálás nélkül megbontjuk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű bázist savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű, részben új, részben a korábbi irodalomból ismert 3,4- -dihidro-izokinolin származékok és savaddíciós sóik, valamint (II) általános képletű fém-komplex-sóik előállítására, melyekre jellemző, hogy az izokinolin rész benzol-gyűrűje szubsztitucnscket nem tartalmaz, vagy legfeljebb egy halogén atommal szubsztituált lehet. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert módszer N-acil-2-fenil-etÍI-amin származékok vízelvonó szerekkel (pl. foszfor-oxi-kloriddal, foszfor-pcntoxiddal stb.) történő Bischler—Napieralski-ciklizációja. A ciklizáció a benzol-gyűrű elektrofil szubsztitúciójával játszódik le. A gyűrűzárási reakciók kivitelezésére korábban kidolgozott eljárások ezért csak olyan N-acil-2-fenil-etil-amin származékok jó termeléssel történő ciklizálását teszik lehetővé, melyekben a gyűrűzárás várható helyéhez viszonyítva parahelyzetben a benzol-gyűrű elektrofil szubsztitúcióját elősegítő (pl. alkoxi-, amino- stb.) szubsztituens van. (Heterocyclic Compounds, Ed.: R. C. Elderfield, Vol. 4, 344, J. Wiley and Sons, New York, 1952.; Comprehensive Organic Chemistry, Ed.: D. Barton, W. D. Ollis, Vol. 4, 205, Pergamon Press, Oxford, 1979.) Az (I) általános képletű vegyületeket ezért a korábbi ciklizációs módszerekkel csak kis termeléssel sikerült előállítani, sőt bizonyos esetekben a gyűrűzárás egyáltalán nem volt végrehajtható. (J. Amer. Chem. Soc. 55, 4178 [1933].) Azt találtuk, hogy az (!) általános képletű vegyületek (III) általános képletű savamid származékok ciklizációjával igen jó termeléssel állíthatók elő, ha a gyűrűzárást vízelvonó szerként használatos szervetlen savhalogenidek (foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid, tionil-klorid stb.) és Lewis-savak együttes jelenlétében végezzük, vagy ha a (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű ímid-klorid származékokká alakítjuk, majd ez utóbbiakat Lewis-savak jelenlétében ciklizáljuk. Az (I) és (II) általános képletű vegyiileteknél: R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, mely egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, p-toluolszulfonil-amino-, ftáiimido-, ciano-, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenoxicsoporttal szubsztiluálva lehet, 5—7 szenatomszámú cikloalkü-csoport vagy fenil-csoport, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, X jelentése halogénatom, R jelentése 0 vagy 1, Z jelentése SnClI) SbClJ, SnClJ, ZnClf: FeCKj, vagy A1C1Í képletű csoport. Módszerünk lényege abban áll, hogy a gyűrűzárási reakció során intermedierként képződő imid-klorid vegyületekkel az alkalmazott Lewis-sav komplexet képez. Az ily módon képződött komplex reakciókészsége a komplex kötésben nem lévő imid-klorid interntedierhez képest erősen felfokozott, ennek következtében a benzol-gyűrű elektrofil szubsztitúciója minden nehézség nélkül bekövetkezik. A reakció elsődleges termékei az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű fémkompiex-sói, melyek kívánt esetben kristályos állapotban is elkülöníthetők (pl. hexakloro-sztannát, tetra-kloro-antimonát). Néhány esetben a (II) általános kepietű termékek már a reakcióelcgy forralása közben, illetve a reakcióelegy lehűtésekor kristályos formában kiválnak. Lúgos kezeléssel az (1) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű termékek izolálása nélkül is elkülöníthetők a rcakciőelcgyből. Az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű fém-komplex-sói új vegyületek. Eljárásunkkal a korábban már ismert (I) általános képletű vegyületek szintézise előnyösebben valósítható meg, illetve eljárásunkkal olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is lehetőség nyílik, melyek a korábbi módszerekkel nem voltak előállíthatok. Eljárásunk során (III) általános képletű vegyületeket — mely képletben R1, R2, R3, R4, X és n jelentése a fentiekben megadott — Lewis-savak jelenlétében vetünk alá a Bischler—Napieralski-ciklizációnak. Lewis-savként ón(IV)-kloridot, antimon(III)-kloridot, cink-kloridot, ón(II)-kIoridot, antimon(VJ-kloridot, aiumínium-kloridot, vas(III)-kloridot stb. alkalmazhatunk. Ezek közül előnyösen az ón(IV)-klorid és antimon(III)-kiorid használható fel. Eljárásunk egyik előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű savamid származékhoz 3-10-szeres mennyiségben vett foszfor-oxi-kloridot és 0,5-2 mól ón(IV)-kloridot adunk, a reakcióelegyet 70—140 °C között visszafolyató hűtő alatt a savamid származék szerkezetétől függően 3 perc-2 óra közötti ideig forraljuk. Ezután, ha a (II) általános képletű 3,4-dihidro-izokinoIin-hexakloro-sztannát kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, egyéb esetekben a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékból vízmentes alkohol hozzáadására kristályosán kiválik a (II) általános képletű hexakloro-sztannát. Antimon(III)-k!orid alkalmazása esetén 3,4-dihidro-izokinolin-tetrakloro-antimonát származék válik le. E sókból lúg hozzáadását követő kloroformos extrakcióval (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Kívánt esetben (II) általános képletű vegyületek izolálása nélkül is előállíthatjuk az (I) általános képletű termékeket. Ez esetben a reakcióelegy bepárlása után a maradékhoz vizes íúgoldatot adunk, az (I) általános képletű termékeket kloroformmal extraháljuk. A reakció másik előnyös kivitelezési módja szerint a ciklizációt valamely iners oldószerben, előnyösen benzolos, toluolos vagy xilolos oldatban végezzük. A (III) általános képletű savamid származékot feloldjuk az alkalmazott oldószerben, 1—2 mól foszfor-oxi-klorídot > 2 ;3 17(, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
