183170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására
1 183 170 2 és 1—2 mól ón(IV)-kloridot adunk hozzá és 70—140 “V-on. előnyösen a választott oldószer forráspontján visszaíbiyató hűtő alatt 10 pere—3,5 órán át forraljuk. A forralás hatására rendszerint olajos fázis különül el. A reakció lejátszódása után a kétfázisú elegyhez erős kevertetés közben vízmentes alkoholt csepegtetünk, melynek hatására a (II) általános képletű hexakloro-sztannátok kikristályosodnak. E sókból az előzőekben ismertetett módon lűgos-kloroformos extrakcióval nyerhetők ki az (I) általános képletű termékek. A reakciót oldószerben végezve gyűrűzáró ágensként foszfor-pentakloridot vagy tionil-kloridot is alkalmazhatunk. A fentebb ismertetett kiviteli formáknál a reakciók során az imid-klorid-képzést és gyürűzárást egy lépésben hajtjuk végre. Kívánt esetben a reakció két lépésre is bontható oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületből első lépésben halogénezőszerckkel - pl. lionil-klorid, foszfor-pcntaklorid — önmagában ismert módon (IV) általános képletű imid-klorid származékokat állítunk elő — mely képletben R1, Rz, R3, R4, X és n jelentése a fentiekben megadott. A (IV) általános képletű vegyületekhez Lewis-savakat, előnyösen ón(IV)-kloridot, antimon(III)-kloridot adva azokat (II) általános képletű vegyületekké ciklizáljuk, melyekből a korábban már ismertetett módon juthatunk az (I) általános képletű termékekhez. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus karakterűek, így szerves vagy szervetlen savakkal szokásos módon a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók. Szerves savként például pikrinsavat, maleinsavat stb., szervetlen savként hidrogénhalogenideket, így sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek köréből néhány vegyület gyógyszerként forgalomban van, pl. a Famotinhydrochlorid [l-(p-klórfenoximetil)-3,4-dihidroizokinolin] és a Memotinhydrochlorid (3,4-dihidro-l-[4-metoxifenoxi-metilj-izokinolin). A vegyületek nagyobb része azonban a gyakorlatban mint értékes intermedier különböző gyógyhatású izokinolin származék előállításánál használható fel, mint pl. az Azáquinzol (l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirazino[2. l-a]izokinolin). Eljárásunk további részleteit a példákkal illusztráljuk anélkül, hogy eljárásunkat a megadott példákra korlátoznánk. /. példa 6,0 g N-Formi!-2-fenii-etil-aminhoz [előáll.: J. Am. Chem. Soc. 80, 4588 (1958)] 4,8 ml ón(IV)-kloridoí adunk. Visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, forralás közben 10 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá. 15 perc forralás után az eiegyet lehűtjük, majd 30 ml vízmentes alkoholt adunk hozzá. 7,4 g 3,4-dihidro-izokinolin-hexakloro-sztannát válik ki. Op.: 2I0°C (etanolból). Analízis a (C9H,0N)2SnCl6 képlet alapján: számított: C 36,28 %; H3,38%; N4,70%; Cl 35,71%; talált : C 36,35 % ; H 3,69 % ; N 4,77 % ; Cl 35,26 %. 4,7 g fenti sót keverés közben 30 ml 10 %-os nátrium-hidroxid és 30 ml kloroform elegyéhez adagolunk. I órás keverés után a kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer 20 mi kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 1,93 g 3,4-dihidro-izokinolint kapunk. A termék pikrinsavas sóját 96 %-os etanolos oldatból alkoholos pikrinsav-oldattal választjuk le. Op.: 179 °C. Irodalmi Op.: 176-177 °C. [J. Am. Chem. Soc. 72, 2962 (1950).] 2. példa 6,0 g N-Formil-2-fenil-etiI-aminhoz 30 ml vízmentes xilolt és 4,8 ml ón(IV)-k!oridot adunk. Forrási hőmérsékleten 6,0 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá. Kb. félórás forralás után sűrű massza válik ki. Erős keverés közben 30 ml vízmentes alkoholt csepegtetünk hozzá. 5,7 g 3,4^dihidro-izokinolin-hexakloro-sztannát válik ki. Op.: 210 °C. 3. példa 23,31 g N-Acetil-2-fenil-etil-aminhoz (előáll.: J. Chcm. Soc. 1942, 61.) 100 ml foszfor-oxi-kloridot és 16,62 ml ón(IV)-kloridot adunk, az oldatot visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajhoz 100 ml vízmentes alkoholt adunk. 36,83 g l-metil-3,4-dihidro-izokinolin-hexakloro-sztannátot kapunk. Op.: 250 °C fölött (vizes alkoholból). Analízis a (C10Hi2N)2SnCl6 képlet alapján: számítolt: C 38,50 %; H 3,88 %; N4,49%; Cl 34, !0 % ; talált: C 38,28 %; H3,94%; N4,54%; Cl 34,20 %. A fenti sóból az 1. példában leírt módon szabadítjuk fel az l-metil-3,4-dihidro-izokinoiin bázist. A termék piksinsavas sóját alkoholos oldatból választjuk le. Op.: 192 °C (etanolból). Irodalmi Op.: 188—192 °C. [J. Am. Pharm. Assoc. 47, 353 (1958).] 4. példa 20,0 g N-Ciánacetil-2-fenil-etil-aminhoz [előáll.: J. Ind. Chem. Soc. 4, 547 (1927)] 100 ml foszfor-oxi-kloridot és 12,4 ml ón(IV)-kloridot adunk, 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldat lehűlése után kivált sárga kristályos anyagot szűrjük, a leszűrt kristályokat 120 ml vízmentes alkoholba tesszük, majd ismét szűrjük. 21,40 g l-Ciano-mctil-3,4-dihuîrà” -izokinolin-hexakloro-sztannátot kapunk. Op.: 250 °C fölött (vizes alkoholból). Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml vízmentes alkohol alatt kristályosítjuk. További 9,5 g l-ciano-metil-3,4-dihidro-izokinolin-hexakloro-sztannátot kapunk. Op.: 250 °C fölött. Analízis a (CnHnN2)2SnCl6 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
