183156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-kinolin származékok előállítására
I 183 15€ 2 X jelentése rövid szénláncú alkoxi-amino-csoport vagy azidocsoport és Y jelentése —NH-R általános képletű csoport, gyűriízárást végzünk és kívánt esetben a kapott vegyületet vagy annak alkálifémsóját valamely Rt-OH általános képletű alkohol reakcióképes észterével reagáltatjuk. Az említett ÍV általános képletű savak vagy amidok gyűrűzárását körülbelül 80 és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítve, előnyösen inert oldószerek, például alifás vagy aromás szénhidrogének és/vagy éterek, toluol, xilol, bifenil és/vagy difenil-éter jelenlétében végezzük és a képződött vizet vagy alkanolt ledesztiliáljuk. Az említett IV általános képletű hidrazidok gyűrűzárását analóg módon végezzük, azonban előnyösen bázisos közegben, például vizes alkálifém-hidroxidok jelenlétében, hogy a képződő hidrogén-halogenideket semlegesítsük. Az említett IV általános képletű amidok gyűrűzárását körülbelül 120 és 300 °C, előnyösen 200 és 250 °€ közötti hőmérsékleten melegítve, különösen az említett inert oldószerek jelenlétében végezzük. Néhány IV általános képletű kiindulási anyag új, azonban ezeket az inert vegyületekből, ahol X hidroxilcsoportot jelent, a megfelelő aril-hidrazinokkal kondenzálva könnyen előállíthatjuk. Ilyen módszereket például a példákban szemléltetünk, ezek megtalálhatók továbbá a J. Med. Chem.-ben 72, 1096 (1969) vagy C. R. Acad. Se.-ben Paris, t. 280, C, 1385 (1975)-ben. Az említett hidrazidokat a 4-klór-kinolin-3-karbonsav-kloridok és /3-arilezett aril-hidrazinok, például trifluor-acetátok - amelyek a gyűrűzárás körülményei között hidrolizálnak - kondenzációjával kapjuk meg. Az említett amidokat előnyösen 4-ha!ogén-kmolin-3-karbonsav-ha!ogenideket R-aminokkal és ezt követően 0-(rövid szénláncú)-aIkiI-hidroxil-aminokkal vagy alkáiifém-azidokkal kondenzálva állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületeket egy további eljárással úgy állítjuk elő, hogy b) valamely V általános képletű vegyületet — ahol a képletben W és Rí jelentése hidrogénatom és Z jelentése g) általános képletű csoport, ahol Rí jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy W jelentése f) általános képletű csoport és Z jelentése hidrogénatom, vagy W jelentése e) általános képletű csoport és Z jelentése R?-CO. vagy az Rt-ïV-Z együttesen izocianocsoportot képez és ahol R és R2 jelentése az I és II általános képletű vegyületeknél megadott -kondenzálunk és kívánt esetben a kapott vegyületet egy találmány szerinti másik vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet egy sójává vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át. A kiindulási anyagok —amelyek képletében W jelentése hidrogénatom - gyűrűzárásos kondenzációját előnyösen erős aprotonos kondenzálószerekkel, például polifoszforsavas-(rövid szénláncú)-alkil-észterekkel végezzük.. Ha olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek képletében Z hidrogénatomot jelent, akkor a gyűrűzáráskor képződő vizet előnyösen azeotróposan távolítjuk el. A reakciót előnyösen az említett szénhidrogénekben és/vagy éterekben, kívánt esetben a hagyományos molekulaszűrők és'vagy katalitikus mennyiségű sav, például lidrcgén-ldond jelenlétében végezzük. Végül azoknak az V általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében W és Z szénatomot tartalmaznak, semleges közegben, adott esetben vízelvonó szerek, például tionil-haíogenidek, foszforil-halogenidek vagy’ poiifoszforsavas-Crövid szénláncú)-alkil-észterek jelenlétében végezzük a gyűrűzárást. Az V általános képletű vegyületek kiindulási anyaga is új, azonban önmagában ismert módszerrel, például l-anS-pirazo!idín-3,5-diO!iokat ortohangyasavas-etil-észterrel és anilinnal kondenzálva állíthatunk elő. Az V általános képletű vegyiMet második kiindulási anyagát a Khim. Heterocikl. Soedin Akad, Nauk. Latv. SSR. 1965. 587 irodalmi helyen leírt módszerrel analóg módon állíthatunk elő, azonban o-helyzetű nitrocsoportot tartalmazó analóg vegyületeket alkalmazva, amelyeket ezután katalitikusán aktivált hidrogénnel redukálunk. Az V általános képletű vegyületek kiindulási anyagainak utolsó csoportját hasonlóképpen, az említett l-R-3-(o-nitro-fenil)-5- -pirozalonokból kiindulva, redukcióval, N-acilezéssel és kívánt esetben foszgénnel vagy dimetil-formamid-tionil-halogenid eleggye! az említett izonitrilekké dehidratálva állítjuk elő A kapott, találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon egymássá alakíthatjuk át. így például azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rí hidrogénatomot jelent, az 1-helyzctbcn valamely Rt-OH általános képletű alkohol reakcióképes észterével szubsztituálhatjuk. Ezek az észterek például hidrogén-halogenidek, alifás vagy aromás szulfonsavak származékai, például Ri (ha!ogenidek, szulfátok, alifás vagy aromás szulfonátok), így metil-jodid, dimetil-szulfát, vagy metán-szulfonsavas- vagy toluol-szulfonsavas-metílészter. így 1-helyzetben szubsztituált I általános képletű vegyületeket kapunk. A II általános képletű vegyületeket hasonlóképpen állíthatjuk elő a megfelelő alkálifémsókbói, tehát amelyeknél a képletben Rt nátrium- vagy káliumatom található, ez esetben a szubsztitúció az 5-helyzetben következik be. Rövid széniáncú alkoxi-vegyületeket erős hidrogén-halogenidekkel, például hidrogén-bromiddal a megfelelő aminokká redukálhatunk katalitikusán aktív vagy nascensz hidrogénnel, például nemesfém katalizátorok, például nikkel-, palládium- vagy platina-katalizátor jelenlétében, vagy reakcióképes fémek és alkoholok vagy savak, például cink és hidrogén-halogenidek reagáltatásakor képződő hidrogénnel. Az aminokat az Rt=H szubsztituenst tartalmazó vegyületekkel kapcsolatban megadott módon, vagy reduktív alkilezéssel alkilezhetjük. A nitrileket önmagában ismert módon, például vizes alkálifém-hídroxid-oldattal, így vizes nátrium-hidroxid-oldattal, etanoilal és hidrogén-peroxiddal kezelve a megfelelő amidokká, vagy például vizes alkálifém-hidroxid-oldatokkal, így vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a megfelelő savakká alakítjuk át. Végül a kapott vegyületeket alkálifémsóivá, előnyösen alkálifém-hidridek, -hidroxidok vagy -(rövid szénláncú)-alkoxidok alkalmazásával, vagy - savaddíciós sóivá — (különösen aminocsoporttal szubsztituált vegyületek esetében), előnyösen szervetlen vagy szerves savakat használva, amelyek gyógyászatban alkalmazható sókat képeznek, alakíthatjuk át. Ilyen savak például az erős szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, vagy a kén-, foszfor-, salétrom- és perklórsav, továbbá alifás vagy aromás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65 4
