183156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-kinolin származékok előállítására
1 183 156 2 karbon- és szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-; tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroxi-malein-, pirosszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, anlrani!-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, pamoe-, nikotin-, metán-szulfon-, etán-szulfon-, hidroxi-etán-szulfon-, etilén-szulfon, halogén-benzol-szulfon-, toluol-szulfon-, naftalin-szulfon-, szulfanil-, ciklohexil-szulfaminsav vagy az aszkorbinsav. Ezeket vagy más sókat, például pikrátokat, az amino-bázisok tisztításához is használhatjuk. A bázisokat sókká alakítjuk át, a sókat elkülönítjük és a sókból a találmány szerinti vegyületeket felszabadítjuk. A találmány szerinti új vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolat következtében az előbbiekben és ezt követően vegyületek és sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve vegyületek is értendők. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói, amelyek bázisos szubsztituenst, például aminocsoportot nem tartalmaznak, a körülbelül semleges közegekben rendszerint hidrolizálnak. A fenti reakciókat önmagában ismert módszerekkel, előnyösen a reagensekkel szemben inert és azokat oldó hígítószerekkel, katalizátorokkal, kondenzálószerekkel vagy semlegesítőszerekkel vagy ezek nélkül és/vagy inert atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri vagy nagyobb nyomáson végezzük. A találmány az eljárás módosításaira is vonatkozik, miszerint az eljárás valamelyik lépésében kapható köztiterméket kiindulási anyagként alkalmazzuk és az eljárás további lépéseit elvégezzük, vagy az eljárást valamelyik műveletnél megszakítjuk, vagy a reakciókörülmények között kiindulási anyagot állítunk elő, például egy IV álalános képletű anyagot, ahol a képletben X jelentése —NH-NH—R általános képletű csoport, kiindulva egy előzetes termékéből, amelynek képletében X klóratomot jelent, vagy amelyben a kiindulási anyagot só formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesnek leírt vegyületekhez, különösen III általános képletű vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti gyógyászatban alkalmazható vegyületeket olyan gyógyszerkészítmények előállításához használhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét vagy azt vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittai, cellulózzal és/vagy glicerinnel és síkosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearátta! és/vagy poli(eti!én-glikol)-la! együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(viniI-pirroIidon)-t és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, a kötőanyagok enzimjeit és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorbenseket, színezékeket, ízanyagokat és édesítő szereket tartalmaznak. Az injiciálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók és kúpok, elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy eme Igeálószereket, oldódást elősegítő, ozmózisos nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további hatóanyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő és hatóanyag-tartalmuk körülbelül 0,1—75 %, különösen 1-50 %. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak és nem jelentik annak korlátozását. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg, a részek megadása súlyrészekre vonatkozik. Ha nincs másképp meghatározva, az oldószerek bepárlását csökkentett nyomáson, például 0,1 és 15 mmHg között végezzük. A következő példákban említett nagy olvadáspontú vegyületeket IR- vagy NMR-spektrumukkal jellemezzük. 1. példa 1681 g 4-klórkinolin-3-karbonsavetilészter, 1017 g p-klórfenil-hidrazin és 25 000 ml xilol elegyét keverés közben, nitrogénatmoszférában, 24 órán át 105°-on melegítjük. A kapott szuszpenziót 20°-ra hűtjük, 14 000 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, 15 percen át keverjük és 30 000 ml vízzel hígítjuk. A keverést 1 órán át folytatjuk, a vizes fázist elkülönítjük, ötször 8000- 8000 ml dietil-éterrel mossuk, szűrjük és a szűrletet keverés közben, nitrogénatmoszférában, 1600 g ammónium-klorid 8000 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A kapott szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a maradékot ötször 12 000- 12 000 ml forró vízzel mossuk. A maradékot 5 mmHg-en és 90°-on szárítjuk és ennek 1665 g-ját 8400 ml dimetil-fonnamidban oldjuk OO^-on. Az oldatot szűrjük és keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kapott szuszpenziót szűrjük, kétszer 500-500 ml hideg dimetil-formamiddal és négyszer 1000-1000 ml dietil-éterrel mossuk és a maradékot 0,1 mmHg-en és 100°-on szárítjuk. A VI képletű 2-(p-klórfenil)-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-ont kapjuk, amely bomlás közben 324- 327c-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen (általánosan használt módszerrel) állítjuk elő: 1272 g anilinhoz keverés közben, 20 percen belül 2953 g etoximetilén-dietil-malonátot adunk és a keverést 135 percen át 90-92°-on folytatjuk. A keletkezett etanolt 4 órán át 10 mmHg-en és 80°-on ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat tálakon kristályosítjuk. A kristályokat elporítjuk, 5 mmHg-en és szobahőmérsékleten szárítjuk. Fenil-amínometilén-dietil-malonátot kapunk, ami 45-46°-on olvad. A z utóbbi vegyület 1085 g-ját 45 percen belül 10 850 ml eutektikus difenil-éter/bifenil (73,5:26,5 súlyrész) elegyhez adjuk nitrogénatmoszférában keverés közben, 215- 220r-on. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 238°-ra emeljük és a képződött etanol és difenil-éter elegyet 4 órán belül szeparátorban gyűjtjük (körülbelül 390 ml). A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kapott szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer 500—500 ml dietil-éterrel mossuk és 0,1 mmHg-en és 85°-on szárítjuk. 4-hidroxikinolin-3-etil-karboxilátot kapunk, ami 276-280°-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
