183156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-kinolin származékok előállítására
1 J 83 J 56 2 A 2-fenil- vagy piridil-pirazolo[4,3-c]kinolin-3-onokat eddig még nem írták le a kémiai szakirodalomban. Azonban a Monatsh.-ben 57, 52 (1931), a 2-helyzetben szubsztituálatlan 4-fenií-pirazolo[4,3-c]kinolin-3-onokat és azok tautomer 3-hidroxi-származékait ismertetik. Ezzel szemben a J. Chem. Soc.-ben 1959. 599 és az 5745 sz. európai szabadalmi bejelentésben a 2-feni!-pirazolo[3,4-c] izokinolin-3-on- (vagy 3-ol)-származékokat és a gyulladásgátló, a központi idegrendszerre antidepreszszív és szorongáscsökkentő hatású 3-fenil-pirazolo[3,4-c]izokino!in-5-on-származékokat leírták. A találmány tárgyát az I és II általános képletű 2-fenilvagy piridil-pirazolo[4,3-c]kinolin-3-(l és 5H)-on-származékok - ahol a képletekben Ph jelentése 1,2-feniIéncsoport, amely szubsztituálatlan vagy legfeljebb egy szubsztituenssel, így rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal helyettesített ; R jelentése szubsztituálatlan vagy legfeljebb két azonos szubsztituenssel, így rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkiltiocsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttai, aminocsoporttal, mono- vagy di-(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal, cianocsoporttal, karbamoíl- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, rövid szénláncú alkil-piridil-csoport vagy halogén-piridil-csoport ; Rí jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy di-(rövid szénláncú)-alkil-amino- vagy fluor-fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport -, valamint ezek tautomer 3-hidroxi-származékai; és abban az esetben, ha R jelentése aminoesoporttal szubsztituált fenilcsoport, annak N-helyettesített mono-(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil-származékai vagy sói, különösen a gyógyászatban alkalmazható sói, valamint ezeket a pszichoaktív vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi, továbbá terápiás alkalmazásukra vonatkozik. A Ph jelentése 1,2-feniléncsoport, előnyösen szubsztituálatlan feniléncsoport vagy egy, az alábbiakban meghatározott rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve. A 2-helyzetben levő R fenilcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy egy vagy két azonos szubsztituenssel helyettesített, így rövid .szénláncú alkilcsoporttal, például metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy -butilcsoporttal; rövid szénláncú alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxi-, n- vagy izopropoxi- vagy butoxicsoporttal; rövid szénláncú alkiltiocsoporttal, például metiltio- vagy etiltiocsoporttal; hidroxilcsoporttal; halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal; trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttai; aminoesoporttal; mono- vagy di-(rövid szénIáncú)-alkil-amino-csoporttáI, például mono- vagy di-(metil-, etil-, n- vagy izo-propil)-amino-csoporttal, cianocsoporttal, karbamoilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített. Az R jelentése 3-, 4- vagy 2-piridilcsoport, vagy egy említett alkilezett vagy halogénezett piridilcsoport, előnyösen (4-metil vagy 5-klór)-2-piridilcsoport. Az R fenilcsoport szubsztituensei közül az előbbi felsorolásban triíluor-metil-csoportta! kezdődően, előnyösen mindig csak egy ilyen típusú szubsztituens van jelen. Az Rí csoport, vagy 1- vagy előnyösen 5-heiyzetben, előnyösen hidrogénatom, de jelenthet rövid szénláncú alkiícsoportot vagy di-(rövid szcnláncú)-a!kil-amino- vagy fluor-fcni!-(rövid szcnláncú)-alki!-csoportot, amelyben a szomszédos heteroatomokat legalább két szénatom választja el. Ilyen csoportok a 2-(dimetil-amino)- vagy (dietil-amino)-eíil-csoport, 2- vagy 3-(dimetil-amino)-propiS-csoport. A 4-helyzetű Rj-csoport előnyösen hidrogénatom vagy rövid szénláncű alkilcsoport, főként metilcsoport. Az említett 1- vagy 5-helyzetű Rí szubsztituensek miatt a találmány szerinti vegyületeket helyesen 3-on-, illetve 3-oxo-származékokként írjuk le. Ha azonban az Rí jelentése hidrogénatom, akkor a vegyületek a közegtől és a szubsztitúciótól függően kis mennyiségű tautomer 3-hidroxi-származékct képezhetnek. Ezek azonban általában gyenge bázisok vagy savak, amelyek erős savakkal vagy bázisokkal sókat képeznek. A sók például az 1- vagy 5-helyzetben szubsztituálatlan vegyületek (R, = H) és/vagy a karboxi-fenilén-vegyületek előnyösen alkálifémsói, így nátrium- vagy káliumsói, vagy az említett vegyületek savakkal, különösen az alábbiakban említett savakkal képezett savaddíciós sói. A „rövid szénláncú” kifejezés a fent vagy alább említett szerves csoportokban vagy vegyületekben legfeljebb 4, főként 1 vagy 2 szénatomot jelent. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, így pszichoaktív hatással rendelkeznek, elsősorban antidepresszív vagy szorongáscsökkentő hatásúak. Ezeket in vitro és in vivo vizsgálati módszerekkel, előnyösen vizsgálati alanyként emlősállatokon, például egereken, patkányokon vagy majmokon mutattuk ki. Az említett vegyületeket enteráiisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkuíán, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például kapszulák vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, illetve vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott adagok 0,01—100 mg/testsúly-kg/nap, előnyösen 0,05-5 mg/testsúly-kg/nap, különösen 0,01-0,5 mg/testsúly-kg/nap. Az említett antidepresszív hatásokat a „Behavioral Despair”-vizsgálattal egereken az [Arch. Int. Pharmacodyn, Ther.-ban 229. (2), 327-336 (1977. október)] ismertetett módszerrel mutattuk ki. A depressziót ebben a vizsgálatban úgy váltottuk ki, hogy a kísérleti állatot szűk hengerben - melyből nem tud szabadulni - úszásra kényszerítettük. Az élénk mozgás rövid ideig tartó periódusa után az egér jellegzetes mozdulatlan testhelyzetbe került, amit könnyen felismerhettünk. A bekövetkező mozdulatlanságot a találmány szerinti vegyületekkel, más triciklusos antidepresszívumokkal, monoaminooxidázgátlókkal, atípusos antidepresszívumokkal és elektrokonvulziós sokkal tudtuk csökkenteni. A szorongáscsökkentő hatást rutinszerűen, a klasszikus metrazol-antagonizmus-vizsgálattal patkányokon, vagy a Cook-Devidson-konfliktus-eljárással hím Wistar patkányokon állapítottuk meg. A patkányokat diétán, azonban a vízadagolás korlátozása nélkül, normális testsúlyuk 80 %-án tartottuk. Az állatokkal begyakoroltattuk, hogy kondicionáló kamrában egy emelőt lenyomjanak. A kamrában ezenkívül fclyadékcsepegtető, fényforrás, hangszóró és rácsos talaj volt. Mind az emelőt, mind pedig a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 56 60 65 2
