183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 145 2 indulunk ki, és csak a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy valamely kiindulási anyagot állítunk elő a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között, vagy valamely kiindulási anyagot adott esetben sója alakjában használunk fel. A találmány oltalmi körébe tartoznak az ebből eredő új közbenső termékek is. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek valamely hypoglykémiás hatású I általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot, valamint farmakológiailag elviselhető szilárd hordozóanyagot vagy folyékony hígítószert tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy, I általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy annak sóját, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyaggal együtt. A hordozóanyag természete messzemenően függ az alkalmazási területtől. A találmány szerinti, I általános képletű vegyületek mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok. A hyperglykémia orális kezelésére különösen szilárd készítmények, mint tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba, melyek előnyösen 10-90 % valamely I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák hatóanyagként. A napi adag melegvérűeknél 1,5— 100 mg/kg. Tabletták vagy drazsémagok előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbittal, kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, előnyösen csúsztatószerek, mint magnéziumvagy kalciumsztearát, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikollal kombináljuk. A drazsémagokat ezt követően például koncentrált cukoroldatokkal — melyek például még arabgumit, talkumot és/vagy titánoxidot is tartalmazhatnak - vagy könnyen illő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat is adhatunk, például a különféle hatóanyagdózisok megjelölésére. A lágy zselatinkapszulák és egyéb zárt kapszulák például zselatin és glicerin elegyéből állnak, és például valamely I általános képletű vegyület polietilénglikollal képezett elegyét tartalmazhatják. A bedugásra szolgáló kapszulák például valamely hatóanyag szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, valamint magnéziumsztearáttal vagy sztearinsawal képezett granulátumát tartalmazzák. Rektális adagolásra például kúpok használhatók, amelyek valamely hatóanyag és egy kúp-alapmassza kombinációi. Ez utóbbi természetes vagy szintetikus triglicerid (például kakaóvaj), polietilénglikol, vagy megfelelő, nagyobb molekulasúlyú zsíralkohol alapú. E célra zselatin végbél-kapszulák is alkalmasak, amelyek hatóanyag és polietilénglikol-kombinációt tartalmaznak. A parenterális adagolásra szolgáló injekciós oldatok, amelyek különösen intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmasak, az I általános képletű hatóanyagot, vagy annak sóját 0,5-5 %-os koncentrációjú vizes oldat alakjában tartalmazzák a szokásos oldódást elősegítő és/vagy emulgeálószerek kíséretében. Adott esetben ezek az injekciós oldatok stabilizálószerekkel készült diszperziók, vagy előnyösen valamely I általános képletű vegyület vízoldható, gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sója is lehetnek. Orális adagolásra szánt folyadékoknál, mint szirupoknál és elixíreknél a hatóanyag-koncentrációt úgy választjuk meg, hogy az egyszeri beadásra szánt dózis könnyen legyen lemérhető, például evőkanállal, vagy például 5 ml-es mérőkanálkával. Az egyszeri dózis természetesen ennek a térfogatnak többszöröse is lehet (megfelelő koncentráció esetén). Az alábbiakban szerepeltetett a)—e) kiviteli példák a tipikus kiszerelési fonnák előállítását szemléltetik, de semmiképpen sem jelentik az egyetlen kiviteli formát. a) 250,0 g hatóanyagot 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és szitán átgranuláljuk.- Megszáradás után 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szüíciumdioxidot adunk hozzá, és a keveréket 10 000 db, egyenként 125 mg súlyú és 25 mg hatóanyag-tartalmú tablettává sajtoljuk. A tablettákat az adagolás finomítása céljából részekre osztó hornyokkal láthatjuk el. b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, melyet szárítás után 10,0 g kolloidális szilíciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverünk össze, és 10 000 db drazsémaggá sajtolunk. Ezután a drazsémagokat 533,5 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250,0 g talkumból, 20,0 g kolloidális szilíciumdioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített koncentrált sziruppal vonjuk be, és megszárítjuk. Az így előállított drazsék súlya egyenként 150 mg és egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 25,0 g hatóanyagot és 1975 g finoman eldörzsölt kúp-alapmasszát (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keveréssel homogenizált olvadékból 1000 db 2,0 g súlyú kúpot öntünk. Ezek egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. d) 0,25 % hatóanyag-tartalmú szirup előállítása céljából 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesavmetilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és enyhe melegítés közben 25,0 g hatóanyagot oldunk, az oldathoz 4 liter 70 %-os szorbitoldatot, 1000 g kristályos szacharózt, 350 g glukózt és valamely ízesítőanyagot, például 250 g „narancshéj oldható folyadékot” („Orange Peel Soluble Fluid”; az Eli Lilly and Co., Indianapolis, USA-beli cég gyártmánya), vagy 5 g természetes citromaromát és 5 g „Fél és fél”-esszenciát (mindkettő — utóbbi „Halb und Halb” Essenz megjelöléssel - a Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZK- beli cég gyártmánya) adunk, a nyert oldatot leszűrjük, és a szűrletet desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki. e) 1,5 % hatóanyagot tartalmazó csepegtetőoldat előállítása céljából 150,0 g hatóanyagot és 30 g nátriumciklamátot 4 liter 96 %-os etanol és 1 liter propilénglikol elegyében oldunk. Másfelől 3,5 liter 70 %-os szorbitoldatot 1 liter vízzel keverünk össze, és ezt az oldatot a fenti hatóanyag-oldathoz adjuk. Ezután valamely ízesítőanyagot keverünk hozzá [például a Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZK-beli cég „köhögés elleni bonbon” aromájának („Hustenbonbon-Aroma”) 5 g-ját vagy grapefruit-esszenciájának 30 g-ját], jól összekeverjük, szűrjük, és desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki. Az alábbi kiviteli példák az I általános képletű vegyületek előállítási eljárását világítják meg, de semmiképpen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
