183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
î 183 145 2 sem korlátozzák a találmány terjedelmét. A megadott hőfokértékek Celsius-fokban értendők. 1. példa 8 g N-fenil-l-pirrolidinkarboximid-amid-hídrojodid 30 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 4 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet 12 órán át erőteljes keverés közben vízfürdőn melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A X képletű, 242 °C olvadáspontú N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N' -fenil- lpirrolidinkarboximidamid-hidrojodidot nyerjük. Fenti szintézishez a kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 15 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 7 g pirrolidint adunk. Az elegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter elegyéből kristályosítjuk át. 165 °C olvadáspontú N-fenil-l-pirrolidinkarboxímidamid-hidrojodidot kapunk. 2. példa 6 g N-fenil-l-piperidinkarboximidamid 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 3 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet vízfürdőn 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és erőteljesen keverjük. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro - 2( 1 H) - azocinilidén -N ' - fenil -1 - piperidinkarboxi - midamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 205 °C-on olvad. A kiindulási anagot a következőképpen állítjuk elő: 15 g N-fenil-S-metil-izotiokarbamid-hidrojodid 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 8 g piperidint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-fenil-l-piperidinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 135 °C-on olvad. 3. példa 10 g N-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 5,6 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet vízfürdőn erőteljes keverés közben 12 órán át melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerlegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg 260 °C olvadásponttal. A megfelelő bázist és sóit a következő módon állítjuk elő: 4 gN-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához keverés közben 10 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. A szabad bázist kapjuk meg, amely metilénklorid-hexán oldószerelegyből átkristályosítva 130 °C-on olvad. Tartarát A szabad bázis 3,1 g-jának 30 ml acetonnal készített oldatához 2 g előzetesen megszárított és tisztított d-borkősav acetonos oldatát adjuk. A kicsapódott terméket dietiléterrel és acetonnal többször mossuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)- azocinilidén - N' - fenil - 4 - morfolin - karboximidamid - -tartarátot kapjuk, melynek olvadspontja 105 °C. Szulfát A szabad bázis 3 g-jának 30 ml metilénklorid-aceton oldószereleggyel készített oldatához keverés közben 10 g kénsavat adunk metilénkloridban. A termék fehér színű kristályok alakjában válik ki. Izopropanol-aceton oldószerelegyből végzett átkristályosítás után az N-hexahidro- 2(1H) - azocinilidén - N ' - fenil - 4 - morfolin - karboximid - amid-szulfátot kapjuk, amely 210 °C-on olvad. p- Toluolszulfonát A szabad bázis 3,2 g-jának 30 ml metilénklorid-aceton oldószereleggyel készített oldatához keverés közben 1,8 g p-toluolszulfonsavat adunk. A termék színtelen kristályok alakjában válik ki. Izopropanolból végzett átkristályosítás után az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén- N ' - fenil - 4 - morfolin - karboximidamid - p - toluolszulfo - nátot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 198 °C. Hidroklorid A szabad bázis 4 g-jának 40 ml izopropanollal készített oldatát izopropanolos sósavoldattal savanyítjuk meg. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanol-aceton oldószerelegyből kristályosítjuk át. A 210 °C olvadáspontú N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrokloridot kapjuk meg. Metánszulfonát A szabad bázis 1,6 g-jának metilénkloridos oldatához 0,5 g metánszulfonsavat adunk metilénkloridban. A termék színtelen kristályok alakjában válik ki. Metanol-aceton oldószerelegyből végzett átkristályosítás után az N - hexahidro - 2( 1H) - azocinilidén - N ' - fenil - 4 - morfolin - -karboximidamid-metánszulfonátot nyerjük, melynek olvadáspontja: 212 °C. Az ennél a szintézisnél felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 29 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 90 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 11 g morfolint adunk. Az elegyet 15 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénklorid-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az l-(4- -morfolinil)-N-fenilkarboximid-amid-hidrojodidot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 182 °C. 4. példa 4 g 4,N-difenilpiperidin-karboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
