183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 145 2 Ph, Rí és R2 jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott - valamely V általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben a só alakban kapott I általános képletű vegyületet szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át. Az I általános képletű vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, az előzőekben említett V általános képletű laktámsót valamely, fent definiált IV általános képletű guanidinszármazék sztöchiometriai mennyiségével reagáltatunk. A reakciót célszerűen vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkalmasak például a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, éterek, mint például a dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, rövidszénláncú halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, metilén-kloríd vagy 1,2-diklóretán, és aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy xilol. A reakciót általában —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre. A só formában kapott I általános képletű reakcióterméket lúgos hidrolízissel, például valamely alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal végzett hidrolízissel szabad bázissá alakítjuk át. A kiindulási vegyületek ismertek, vagy abban az esetben, ha újak, akkor önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Ahol ez célszerűnek látszott, ott a példákban a találmány szerinti eljárás leírását követően az alkalmazott kiindulási anyagokat is ismertetjük. Az olyan ITb általános képletű vegyületek, melyekben X2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, például a megfelelő VII általános képletű tiokarbamidokból állíthatók elő, oly módon, hogy azokat az előzőekben felsorolt reakcióképes, rövidszénláncú alkanollal képezett észterek valamelyikével reagáltatjuk. A- reakciót valamely, az előzőekben már definiált szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen valamely étert, mint például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, valamely ketont, mint például acetont vagy 2-butanolt, valamely halogénezett alifás szénhidrogént, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot, vagy valamely rövidszénláncú alkanolt, mint például metanolt vagy etanolt használunk. Különösen előnyösen használható valamely alkilhalogenid metanolban, ill. etanolban. Az alkilezőszert általában legalábbis ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az alkilezés adott esetben szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon és szükség esetén zárt edényben hajtható végre. A VII általános képletű vegyületek a már említett és ismert III általános képletű iminovegyületekből állíthatók elő úgy, hogy azokat valamely Ph-NCS általános képletű, adott esetben szubsztituált fenil-izotiocianáttal. reagáltatjuk valamely — az előzőekben már definiált - iners szerves oldószerben, előnyösen benzolban, metilén-kloridban vagy kloroformban, 0 °C-tól szobahőmérsékletig tetjedő hőfokon, 2—24 órán át, és körülbelül ekvimoláris mennyiségben. Az olyan IIc általános képletű vegyületeket, amelyekben X3 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, E. Kühle, Angew. Chem. Intem. Ed., 8. köt. 24-26. old. (1969) módszere szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely VIII általános képletű izocianiddihalogenidet valamely HNRiR2 általános képletű aminnal valamely trialkil-amin, mint például trietil-amin jelenlétében, iners, aprotikus, vízmentes oldószerben reagáltatunk. A VIII általános képletű vegyületek immóniumklorid alakjában is használhatók. Oldószerként például valamely étert, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, halogénezett alifás szénhidrogént, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot, vagy valamely aromás szénhidrogént, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. A VIII általános képletű vegyületek ismertek, és az Angew. Chem. Intem. Ed., 6. köt., 469. old. (1967)-ben leírttal analóg módon állíthatók elő. A IIc általános képletű vegyületek, melyekben X3 jelentése halogénatom, ismert módon átalakíthatok olyan IIc általános képletű vegyületekké, melyekben X3 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport. A Ha általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben Xi jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, oly módon állíthatók elő, hogy valamely IX általános képletű immóniumkloridot valamely III általános képletű iminovegyülettel reagáltatunk az R. G. Glushkow által a Khim. Farmasevt. Zs., 12. köt., 6. sz. 59-61. old. (1978)ban leírt módszer szerint. A reakciót analóg módon végezzük a fentiekben a VIII általános képletű vegyületekre leírt reakcióval. A leírt eljárások szokásos módon, szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés közben, normál vagy magasabb nyomáson, és szükség esetén valamely hígítószer, katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében vagy távollétében hajthatók végre. Szükség esetén a reakció iners gáz-, mint nitrogénatmoszférában is végezhető. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végterméket szabad formában, vagy ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó sók, különösen savaddíciós sók alakjában nyerjük. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon a szabad vegyületekké alakíthatók át, például bázikus szerekkel, mint alkáliákkal vagy ioncserélő gyantákkal. A nyert szabad bázisok másfelől szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savakként említjük meg a halogénhidrogéneket, kénsavakat, foszforsavakat, salétromsavat, perklórsavat, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- és szulfonsavakat, mint a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hidroximalein- vagy piroszőlősavat ; fenilecetsavat, benzoesavat, p-aminobenzoesavat, antranilsavat, p-hidroxibenzoesavat, szalicil- vagy p-aminoszalicilsavat, embonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, hidroxietánszulfonsavat, etilénszulfonsavat, halogénbenzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat, naftalinszulfonsavat vagy szulfanilsavat ; metionint, triptofánt, lizint vagy arginint. Az új vegyületek fenti vagy más sói, mint például pikrátjai a nyert szabad bázisok tisztítására is felhasználhatók, amennyiben a szabad bázist sójává alakítjuk át, ezt elválasztjuk, és a sóból a szabad bázist újra felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad formája és sói alakja közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és a következőkben a szabad vegyületek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli alakjai is, melyeknek során az eljárást valamely lépésénél megszakítjuk, vagy melyeknek során valamely közbenső lépésben közbenső termékként nyert vegyületből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
