183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 145 2 szubsztituensek közül csak az egyik legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és az X,, X2 vagy X3 egyike a szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik — valamely aminnal vagy iminnel —, amely az X,, X2 vagy X3 jelentésénél definiált hiányzó amino- vagy iminocsoportnak felel meg - reagáltatunk, és a kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját a szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át. Az Xi, X2 vagy X3 jelentésében az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport például metil-tio- vagy etil-tio-csoport, az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi- vagy etoxicsoport, a halogénatom pedig például klór- vagy brómatom. A II általános képletű vegyületek az X,, X2 vagy X3 lehasítható csoportoktól függően lehetnek lia általános képletű vegyületek, melyekben X,, Rí, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy üb általános képletű vegyületek, melyekben X2, Ph, valamint R3 jelentése a fenti, vagy IIc általános képletű vegyületek, melyekben X3, Ph, R, és R2 jelentése a fenti, valamint ezek tautomer alakjai vagy savaddíciós sói. Aszerint, hogy a II általános képletű vegyületben milyen Xi, X2 vagy X3 csoport van jelen, a Ilb általános képletű vegyületet valamely HNRiR2 általános képletű aminnal, a IIc általános képletű vegyületet egy III általános képletű iminovegyülettel, vagy a lia általános képletű vegyületet valamely, adott esetben szubsztituált Ph—NH2 képletű anilinnal reagáltatjuk. A Ha, Ilb és IIc általános képletű vegyületek savaddíciós sóik, előnyösen hidrokloridjuk alakjában is használhatók. Ezzel analóg módon a használt aminok, iminovegyületek vagy anilinek is reagáltathatók savaddíciós sóik, előnyösen hidrokloridjaik alakjában. A II általános képletű vegyületet, vagyis különösen a Ha, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet például a fentebb említett aminnal vagy iminnel mint szabad bázissal reagáltatjuk, az amint vagy imint fölöslegben például 1:1,05—1:2,0 mólarányban alkalmazva. Abban az esetben, ha a szabad bázis alakú amin vagy imin kis fölöslegét, vagy az amin vagy imin savaddíciós sóját alkalmazzuk, akkor célszerű a reakcióelegyhez valamely tercier alkil-amin, mint például trietil-amin vagy N-etil-diizopropil-amin ekvivalens mennyiségét is hozzáadni. Ha például valamely III általános képletű iminovegyületet szabad bázis alakjában valamely olyan IIc általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben X3 jelentése halogénatom, akkor előnyösen a fent említett iminovegyület 2 vagy több mólekvivalensét alkalmazzuk szabad bázis alakjában. Az 1. rakcióegyenletnek megfelelően az iminovegyület egy ekvivalens súlynyi menynyiségét kapjuk meg savaddíciós sója alakjában. Ezért a reakciót előnyösen valamely olyan aprotikus oldószerben hajtjuk végre, amelyben a kapott I általános képletű vegyület oldódik, míg a halogénhidrogénsav 1. reakcióegyenlet szerinti addíciós sója oldhatatlan vegyület alakjában kicsapódik. Ily módon a két kapott reakciótermék egymástól könnyen elválasztható. Az iminovegyület nyert savaddíciós sóját lúgos hidrolízissel, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát hozzáadásával szabad bázissá alakítjuk át, és így kiindulási anyagként újra felhasználhatjuk. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a IIc és ül általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik — például halogenidjeik — alakjában a fentiekben említett módon, valamely további tercier alkil-amin, mint például trietil-amin vagy N-etil-diizopropil-amin jelenlétében reagáltatjuk. A IIc általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekkel — mint említettük — előnyösen aprotikus oldószerekben reagáltatjuk. Előnyösen használható oldószerek például az éterek, mint a dietil-éter vagy tetrahidrofurán, rövidszénláncú alifás ketonok és észterek, mint például az aceton, metil-etil-keton és etil-acetát, aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy xilol, valamint az acetonitril. Különösen előnyösen hajtható végre azonban a reakció dietil-éterben vagy acetonitrilben. A reakció 0 és 150 °C közötti, előnyösen azonban szobahőfok és a reakcióelegy (visszafolyató hűtő alkalmazása melletti) forráspontja közötti hőmérsékleten végezhető. Ha azonban II általános képletű kiindulási anyagként valamely Ilb általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor X2 jelentése előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport. A Ilb általános képletű kiindulási vegyületeket sóik, például hidrogén-halogeniddel képezett savaddíciós sóik alakjában reagáltatjuk valamely HNR1R2 általános képletű - ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott — aminnal, annak szabad bázis alakjával vagy savaddíciós sójával. A reakciót például valamely alkoholban, mint oldószerben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, mint például etanolban, izopropanolban, vagy terc-butanolban, különösen előnyösen azonban valamely éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, szobahőfoktól előnyösen a reakcióelegy forráspontjáig (visszafolyó hűtő alkalmazása mellett) terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció azonban zárt reakcióedényben, nyomás alatt, mint például bombacsőben vagy autoklávban, magasabb hőfokon is kivitelezhető. Az I általános képletű guanidinszármazékokat sóik alakjában nyerjük, amelyeket például lúgos hidrolízissel a megfelelő szabad bázissá alakíthatunk át. A Ilb általános képletű vegyületek HNR,R2 általános képletű aminokkal történő reagáltatásánál az amint előnyösen fölöslegben, például 1:1,05-1:2,0, vagy ennél nagyobb mólarányban alkalmazzuk. Abban az esetben, ha az amin vagy savaddíciós sója csak kis fölöslegét alkalmazzuk, akkor célszerű lehet további, ekvivalens mennyiségű tercier alkil-amint, például trietil-amint vagy N-etil-diizopropil-amint is hozzáadni, a reakciósebesség növelése céljából. A lia általános képletű vegyületet - ahol X, jelentése halogénatom, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkoxivagy alkil-tio-csoport - vagy tautomeijét valamely, adott esetben szubsztituált anilinnal, mint szabad bázissal ugyanúgy reagáltatjuk, mint a Ilb általános képletű vegyületet a HNR1R2 általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen az adott esetben szubsztituált anilin fölöslegében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az anilint vagy valamely savaddíciós sóját csak kis fölöslegben alkalmazzuk, akkor célszerű lehet valamely, a fentiekben már definiált tercier trialkil-amin ekvivalens mennyiségét is a reakcióelegyhez adni. A reakciót analóg oldószerekben hajtjuk végre, mint a IIc általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel végzett, előzőekben leírt reakcióját. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy b) valamely IV általános képletű vegyületet - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
