183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 145 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű - amely képletben Ph jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoport - tal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal vagy pedig pirrolidino- vagy morfolinocsoporttal helyettesített fenilcsoport, Rt és R2 jelentése együtt valamely helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatom állhat és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -guanidin-származékok, valamint azok tautomer vegyületeinek és sóinak előállítására. A BSM 8382 számú francia szabadalmi leírás többek között híperglikémiás hatású guanidineket ismertet, ezek azonban jelentősen eltérnek a találmányunk szerinti vegyületek szerkezetétől. A leírásban előforduló általános fogalmak konkrét jelentése az alábbi: Az Rí, R2 és R3, valamint Ph jelentésében szereplő 1—4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportok. Az —NR1R2-csoport például 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, így pirrolidino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, piperidino-, 2-metil-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, hexahidroazepino-, oxa-rövidszénláncú alkilén-amino-, így morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tia-rövidszénláncú alkilén-amino-, így tiomorfolino- vagy 2,6-dimetil-tiomorfolino-, és aza-rövidszénláncú alkilén-amino-, így piperazino-, N-metil-, N-metoxi-karbonil- vagy N-etoxi-karbonil-piperazino-csoport lehet. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport alatt például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport értendő. Halogénatomként elsősorban a fluor-, klór- vagy brómatom jön számításba, de a halogénatom jódatom is lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek R3 hidrogénatom jelentése esetén tautomer alakban lehetnek jelen. A tautomerek az la és Ib általános képletekkel jellemezhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és szervetlen, valamint szerves savakkal képezett addíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként hypoglykémiás hatással rendelkeznek, mint ez normális anyagcseréjű patkányoknál 10 mg/kg-nál nagyobb orálisan adagolt dózisok esetén, valamint Streptozotocin injekcióval diabeteshez hasonló anyagcsere-állapotba hozott patkányoknál (lásd A. Dunod és mtsai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 125. köt., 201-205. oldal, 1967) kimutatható. A vércukorszint csökkenését nem követi hyperlactathemia. Analóg hatások mutathatók ki tengerimalacoknál és Rhesus majmoknál is. E farmakológiai hatások antidiabetikumként jellemzők a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekre és gyógyászatiig elviselhető sóikra, melyek emlősök hyperglykemiája, különösen diabetes mellhúsa kezelésére használhatók. A találmány tárgyát különösen olyan I általános képletű vegyületek, ezek tautomer vegyületeinek és sóinak előállítási eljárása képezi, melyekben Ph jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, Rí és R2 együttes jelentése valamely, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatopios alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom állhat és amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen jelentősek azok az 1 általános képletű vegyületek, ezek tautomer vegyületei és sói, amelyekben Ph jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, az —NRtR2 például 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilén-amino-csoport, amelyben az alkiléncsoport láncának egyik szénatomja helyett oxigén-, kénatom, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettsített nitrogénatom állhat, így például pirrolidino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, piperidino-, 2-metíl-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, 2,6-dimetil-tiomorfolino-, piperazino-, N-metil—, N-metoxí-karbonil-, N-etoxí-karbonil-piperazinocsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egészen különös jelentőségűek azok az I általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és sói, melyekben Ph jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, mint például metil- vagy etilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mint például metoxi-, etoxicsoporttal, halogénatommal, mint például klór- vagy brómatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, az —NR!R2-csoport jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint például metil- vagy etilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 4—6 szénatomos alkilén-amino-csoport, amelyben az alkilénlánc egyik szénatomja helyett adott esetben oxigénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, mint metilvagy etilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, mint például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom állhat, így például pirrolidino-, piperidino-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetilmorfolino-, piperazino-, N-metil-, N-metoxi-karbonil-piperazino-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, műit például metil- vagy etilcsoport. Az új, I általános képletű guanidinszármazékokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — amely képletben Xí jelentése Ph—N= általános képletű csoport, ahol Ph jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, X2 jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, amelyben R, és R2 jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X3 jelentése Ic általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az Xi, X2 vagy X3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
