183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 csoport, olyan IX általános képletű vegyületek transzenaminálásával állíthatjuk elő, amelyekben R10 és R1r jelentése alkil-, előnyösen metilcsoport. A reakció során valamely XIV általános képletű amint (amelyben R10 és Rn a megfelelő csoportokat jelenti), valamely IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk a X és XIII általános képletű vegyületek reakciójára vonatkozóan megadott körülmények között. A X általános képletű vegyületeket Bredereck, H. és munkatársai által a Chem. Bér. 101, 41 (1968), Chem. Bér. 101, 3058 (1968) és a Chem. Bér. 106, 3725 (1973) irodalmi helyeken ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. A XIII. általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyekben R, jelentése valamely II általános képletű csoport, valamely XV általános képletű vegyületből (amelyben R2 jelentése a fenti és a kettőskötés helyzetére a XIII általános képletű vegyületekre mondottak vonatkoznak (valamely XVI általános képletű savval (amely képletben R4 és R5 jelentése a fenti, kivéve R5 hidrogénatom jelentését), vagy a sav reakcióképes származékával állíthatjuk elő. Megjegyezzük, hogy ha a XVI általános képletű sav szín- vagy anti-izomerje vagy izomerjeinek elegye lép reakcióba, a XIII általános képletű vegyület szin- és anti-izomerje vagy izomer-elegye keletkezik. Általában a XVI általános képletű, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek és a XV általános képletű 7-amino-cefalosporinok kondenzációját szerves oldószerekben, így dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metil-kloridban vagy kloroformban, kondenzálószer, így karbodiimid (például diciklohexilkarbodiimid), N,N’-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében —20 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha valamely XVI általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, a reakciót végezhetjük anhidriddel, vegyes anhidriddel vagy valamely XVII általános képletű reakcióképes észterrel (amely képletben R4 és R5 jelentése a fenti és Z jelentése szukcinimido-, benzotriazol-1-il-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimidocsoport) vagy olyan reakcióképes származékokkal, mint a későbbiekben leírt XLII általános képletű tiolészter vagy egy savhalogeniddel, például a XVI általános képletű sav kloridjával. Ha anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk (amelyek in situ is előállíthatok), a kondenzációt inert szerves oldószerben, így éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott oldószerben (például kloroformban vagy metilén-klorídban), amidban (például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), ketonban (például acetonban) vagy a fenti oldószerek elegyében, savmegkötő, így epoxid (például propilén-oxid), vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin vagy trialkilamin (például trietil-amin) jelenlétében vagy vizes szerves közegben, bázikus kondenzálószer, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, -40 és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Olyan XV általános képletű 7-amino-cefalosporint is alkalmazhatunk, amelyet előzőleg a 2 804 040 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon szililezünk. Ha valamely XVII általános képletű reakcióképes észtert vagy tiolésztert alkalmazzuk, a reakciót általában trialkilamin (például trietil-amin) jelenlétében, szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban végezzük, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten. A XIII és XV általános képletű cefalosporin-származékokat, amely képletekben R2 jelentése valamely V általános képletű csoport, előállíthatjuk a megfelelő savból, bármely önmagában ismert olyan észterezési módszerrel, amely észter savból történő előállítására alkalmas, és a molekula egyéb részét változatlanul hagyja. Általában valamely XVIII általános képletű vegyület, amely képletben R, jelentése a fenti vagy valamely XIX általános képletű vegyület (amely képletben a kettőskötés helyzetére a XIII és XV általános képletű vegyületekkel kapcsolatban mondottak vonatkoznak) alkálifém vagy tercier-amin sóját, valamely XX általános képletű savhalogeniddel, amely képletben R8 és R9 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, inert oldószerben, így például dimetil-formamidban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A XX általános képletű vegyületeket a 2 350 230 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. A XIII általános képletű vegyületek, amely képletben Rí és R2 jelentése az a) alatt megadott (az Ri II általános képletű és R2 V általános képletű csoport jelentését kivéve) és a XV általános képletű vegyületek, amely képletben R2 jelentése az a) alatt megadott (az V általános képletű csoportokat kivéve) R, és/vagy R2 védőcsoportjainak a XV, XVIII vagy XIX általános képletű cefalosporinokra történő felvitele a következő irodalmi helyeken leírt módszerek valamelyikének alkalmazásával valósítható meg: ha R, tritilcsoport: Sheehan, J. C. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962) irodalmi helyen ismertetett módszer analógiájára; ha R, formilcsoport: Sheehan, J. C. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 80, 1156 (1958) irodalmi helyen leírt módszerrel; ha R, acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil- vagy benzoilcsoport: Flynn, E. H., Cephalosporins and Penicillins, Academic Press (1972) irodalmi helyen ismertetett módszerrel; ha Rt terc-butoxi-karbonilcsoport: Moroder, L. és munkatársai által a Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976) irodalmi helyen leírt módszerrel; ha R, 2,2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxi-karbonilcsoport: Ugi, J. és munkatársai által az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978) irodalmi helyen leírt módszerrel; ha Rí 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-, 2- -trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy vinil-oxi-karbonilcsoport: klór-hangyasav-észterrel vizes szerves közegben, alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében vagy a 788 885 számú belga szabadalmi leírás szerint; ha R, difenil-metoxi-karbonilcsoport : a megfelelő azido-hangyasav-észterrel, vizes szerves közegben, alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében ; ha Rí 2-(bifenil-4-il)-izopropoxi-karbonilcsoport: a Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968) irodalmi helyen leírt módszer analógiájára; ha Rí kinoI-8-il-oxi-karboniI- vagy alliloxi-karbonilcsoport: a megfelelő karbonáttal bázikus vizes szerves közegben ; ha Rí o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltiocsoport: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
