183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 30 /xg/ml közötti koncentrációban penicillin G-vel szemben rezisztens staphylococcus törzsekkel szemben (Staphylococcus aureus MB 9), 0,001 és 1 /xg/ml közötti koncentrációban Escherichia coli Monod törzsekkel szemben, és 0,06 és 30 /xg/ml közötti koncentrációban Klebsiella pneumoniae-vel szemben. Továbbá néhány vegyidet hatásosnak bizonyult 0,01 és 30 /xg/ml közötti koncentrációban Proteus morganii és 0,1 és 30 /xg/ml közötti koncentrációban Enterobacter aerogenes törzsekkel szemben. In vivo a vegyületek hatásosak voltak Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny) törzsekkel fertőzött egerekkel végzett kísérletekben 0,2 és 15 mg/kg közötti napi adagban, szubkután adagolással, és Escherichia colival (Monod törzs) fertőzött egerek esetén 0,001 és 10 mg/kg közötti napi adagban, szubkután adagolással. Továbbá a XXI általános képletű vegyületek LD50 értéke 1,5 g/kg és nagyobb mint 2,5 g/kg közötti érték egérnek szubkután adagolva. A XXI általános képletű cefalosporin-származékokat, ahogy ß) alatt megadtuk, a 4 065 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, valamint antibakteriális tulajdonságaikat és az antibiotikumok előállítására alkalmas intermediereket is leírja. Különösen fontosak azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben a) R, jelentése valamely II általános képletű csoport, tritilcsoport, valamely III általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport (amely adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált), vagy fenilcsoport, vagy valamely IV általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése elágazó láncú szubsztituálatlan alkilcsoport, és R2 jelentése védőcsoport, vagy b) Rí jelentése valamely VIII általános képletű acilcsoport, amelyben Ar jelentése fenilcsoport és B védett aminocsoport, és R2 a megfelelő csoportokat jelenti, és n = 0 vagy 1, a vegyületek biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én szerkezetűek, ha n = 0, és biciklookt-2-én szerkezetűek, ha n = 1. Ezen vegyületek között különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben: a) Rt jelentése valamely II általános képletű csoport (amelyben R5 jelentése alkil- vagy vinilcsoport, és R4 tritilcsoportot jelent), tritilcsoport, valamely III általános képletű csoport a fentiek szerint, vagy valamely IV általános képletű csoport (amelyben R7 elágazó láncú szubsztituálatlan 3—4 szénatomos alkilcsoport), és R2 jelentése benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoport, vagy b) Rt jelentése valamely VIII általános képletű acilcsoport, amelyben Ar jelentése fenilcsoport és B alkoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénatomos, és R2 benzhidril- vagy nitrobenzilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1, a vegyületek biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én szerkezetűek, megjegyezzük, hogy az alkilcsoportok (ha másként nem említjük) 1-2 szénatomosak, és különösen előnyösek a következő vegyületek: 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino - 8 - oxo - 3 -(2-oxo-etil-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0jokt-2-én, 2-benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-7-tritil-amino-5 -tia-1 -aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, 2-benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-7-fenil-acetamido-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, 2-benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-7- -fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én és 2-benzhidriI-oxi-karbonil-7-(2-metoxi-imino-2- -(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido)-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én. A következő példák, amelyeket korlátozási szándék nélkül ismertetünk, a találmány gyakorlati megvalósítását mutatják. Ezekben a példákban a vegyületeket a Chemical Abstracts nómenklatúrájának megfelelően neveztük el. Megjegyezzük, hogy minden találmány szerinti vegyület a következő rész-általános képletnek megfelelő sztereokémiával rendelkezik. I. példa 2,7 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2 - dimetil - amino- vinil) - 8 - oxo - 5-tia-l - aza - -biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E-izomer) 54 ml tetrahidrofuránban oldunk. 27 ml desztillált vizet és 2,7 ml tiszta hangyasavat adunk hozzá egymás után, és a reakcióelegyet 40 percig keverjük 25 °C-on, majd 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten részlegesen bepároljuk. 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és 2x100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton, aktív szén jelenlétében szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson és 30 °C-on szárazra pároljuk. 2,3 g narancsszínű habot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő reakcióhoz. A fentebb kapott hab 1,02 g-ját 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. 0,35 g 85 %-os tisztaságú meta-klór-perbenzoesav 40 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, és azután 50 ml félig telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és 3x50 ml desztillált vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás és szűrés után az oldatot 20 Hgmm nyomáson és 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml metilén-kloridban újra oldjuk. 5 g 0,56—0,2 mm szemcseméretű kovasavat adunk hozzá. Az elegyet 400 Hgmm-en és 30 °C-on szárazra pároljuk, és a kapott port 25 g 0,56-0,2 mm szemcseméretű kovasavat tartalmazó, 21 cm magas és 2 cm átmérőjű oszlopra visszük, amelyet ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyével készítettünk, Az elúciót 100 ml ciklohexán és etilacetát 80:20, 200 ml 70:30, 400 ml 60:40, 400 ml 50:50 és 400 ml 40:60 térfogatarányú elegyével végezzük, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 10-21. frakciókat 20 Hgmm-en és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 0,2 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7- - tere - butoxi - karbonil - amino - 8 - oxo - 3 - (2 - oxo - etil) - 5 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
