183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2-oxid-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk narancsszínű hab formájában. Rf-érték: 0,32; kovasavgél kromatográfiás lemezen; eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányű elegye. Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok (cm"1): 2720, 1800, 1720 és 1050. NMR spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm): 1,47 [S, 9H (CH3)3CO-j ; 3,37 és 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H: -CH2CHO); 3,60 és 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H: -SO-CH2); 4,56 (d, J = 4 Hz, 1H, H 6-helyzetben) ; 5,24 (d, J = 10 Hz, 1H: -CONH-); 5,82 (dd, J = 10 és 4 Hz, 1H: H a 7-helyzetben); 6,87 [S, 1H: -CH(C6H5)2]; 7,2-7,5 (púp, 10 H: aromás); 9,55 (d, J = 1 Hz, 1H: -CHO). A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - tere - butoxi - karbonil -- amino - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt-ént (E-izomer) a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil - amino - 3 - me til - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo [4.2.0]okt-2-én 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogén alatt dimetoxi-dimetil-amino-metán 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk 25 °C-on. A reakcióelegyet 3 óra 20 percen át 80 °C-on melegítjük, és azután 150 ml etil-acetát és 150 ml desztillált víz elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 2x100 ml desztillált vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm-en és 30 °C-on ledesztilláljuk, és 2,7 g gesztenyeszínű habot kapunk A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (kovasavgél; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegye) és az infravörös spektrum azt mutatja, hogy a kapott anyag főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-- 7 - tere - butoxi - karbonil - amino - 3 - (2 - dimetil - amino -- vinil) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2 .Ojokt - 2 - én (E- izomer). Rf-érték: 0,29; kovasavgél kromatográfiás lemez (ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye). A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - tere- butoxi - karbonil - -amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- -én a következőképpen állítható elő: 188,6 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3- -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 2100 ml acetonitrillel készült oldatához 116,5 g difenil-diazo-metán 800 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk cseppenként, 45 perc alatt, 25 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük 22 °C-on, és aztán 20 Hgmm nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter etil-acetátban újra oldjuk, és az oldatot 700 ml 2 N sósavval és azután 700 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 700 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml forró etil-acetátban oldjuk. Egy liter ciklohexánt adunk hozzá, és az elegyet forrásig hevítjük, majd hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 3x250 ml dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 191 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-- tere - butoxi - karbonil - amino - 3 - metil - 8 - oxo - 5 - tia -1 - -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk 179 °C-on olvadó fehér kristályok formájában. Az anyalúg 500 ml-re történő bepárlása után második frakcióként 32,6 g 178 °C-on olvadó terméket kapunk. A 7 - tere - butoxi - karbonil - amino - 2 - karboxi - 3 - metil - -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént a következő módon állíthatjuk elő: 371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 307 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 liter víz és 2 liter dioxán elegyével készült oldatában oldunk, majd 421 g di-terc-butil-karbonát 2 liter dioxánnal készült oldatát 10 perc alatt adjuk hozzá. A reakcióelegyet 48 óra hosszat keverjük 25 °C-on. A kapott szuszpenziót 20 Hgmm nyomáson és 50 °C hőmérsékleten kb. 2 literre bepároljuk, és azután 1 liter etil-acetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes részt elválasztjuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk és 6 n sósavval pH 2-re savanyítjuk 1500 ml etil-acetát jelenlétében. A vizes fázist 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert 20 Hgmm-en és 50 °C-on ledesztilláljuk. 486 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk sárga kristályos anyag formájában, amely bomlás közben olvad 190 °C-on. 2. példa 9,3 g nyers 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-a-terc- butoxi - karbonil - amino - fenil -acetamido) - 3 - (2 - dimetil -- amino - vinil) - 8 - oxo -5 -tia-1 - aza - biciklo [4.2.0]okt - 2 - -én 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 50 ml desztillált vizet és 8 ml tiszta hangyasavat adunk egymás után. A reakcióelegyet 50 percen át 25 °C-on keverjük és azután 20 Hgmm-en és 30 °C-on részlegesen bepároljuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm-en és 30 °C-on ledesztilláljuk, a maradékot 5 Hgmm-en szárítjuk és 9 g barna habot kapunk, amelynek infravörös spektruma azt mutatja, hogy főként 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - (D -a- tere - butoxi - karbo - nil - amino - fenil - acetamido) - 8 - oxo - 3 - (2 - oxo - etil) - 5 - -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént tartalmaz. v Rf-érték: 0,55; kovasavgél kromatográfiás lemez; futtatóelegy: ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegye. (A kiindulási anyag Rf-értéke 0,36.) Infravörös spektrum (kloroformos oldatban) jellemző sávok: 1780 cm"1 (a /3-laktám karbonilcsoportja), 1715 cm’1 (néhány karbonil sáv: konjugált észter, karbamát, aldehid), 1695 cm’1 (az amidcsoport karbonilcsoportja). A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 7 - (D - a - tere - butoxi -- karbonil - amino -fenil -acetamido) - 3 - (2 - dimetil -amino - -vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-izomert a következőképpen állíthatjuk elő: 6,14 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-a-tere-butoxi - karbonil - amino - fenil - acetamido) - 3 - metil - 8 - oxo - -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 90 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 80 °C-on, száraz nitrogén alatt 3,49 g bisz-dimetil-amino-terc-but-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
