183136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-karboxilátok előállítására
1 183 136 2 A találmány tárgya új eljárás szteroid-21-karboxilátok előállítására, pontosabban olyan eljárás, mellyel a (IV/b) általános képletű — e képletben Z jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport - 3-(17/3-hidroxi-androszt-5- -én-3-on-acetál-17j8-íl)-propiolsav-nátriumsót vagy a (IV/b) általános képletű vegyület és a megfelelő (IV/a) általános képletű vegyület elegyét állíthatjuk elő, vagyis olyan célvegyület(elegy)eket, melyek a 3-(17/3-hidroxi-androsztén-3-on-acetáI-l 7a-iI)-propiolsav nátriumsói. A könnyebb követhetőség és áttekintés kedvéért a továbbiakban : — a bevezetőben említett propiolsavakra a HAP rövidítéssel, sóikra HAP-sóként is hivatkozunk; — egyébként egyező szerkezetű célvegyületek közül a 4-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket a (IV/a) általános képlettel, az 5-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket a (IV/b) általános képlettel jellemezzük; — egyébként egyező szerkezetű kiindulási anyagok közül a 4-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket az (I/a) általános képlettel, az 5-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket az (I/b) általános képlettel jellemezzük ; — olyan megállapításoknál, melyek egyébként egyező szerkezetű A4 és A5 vegyületekre egyaránt helytállóak, a megkülönböztető betűjel nélküli (I), (HI), (IV), illetve (V) általános képletekre hivatkozunk, melyeknél szaggatott vonalak jelzik, hogy a kettős kötés lehet akár a 4-, akár az 5-helyzetben. A találmány szerint előállított HAP-nátriumsók köztitermékként hasznosíthatók a 3-(7a-acetiltio-17/3-hidroxi— 3 - oxo - 4 - androsztén -1 la - il) -propionsv - y - lakton) (továbbiakban: spironolakton) előállításánál, mely utóbbi vegyület a gyógyászatban aldoszteron-antagonista, diuretikum szerként és hipotenziós szerként nyer alkalmazást és melyet a HAP valamely alkálifémsójából állítanak elő. Az ismert előállítási eljárás egyes lépéseit a folyamatábra szemlélteti, az abban szereplő képletekben Z jelentése a bevezetőben megadott alkiléncsoport és M jelentése alkálifématom. A (VI) képletű vegyület legismertebb előállítási eljárásánál kiindulási anyagként 3/8-hidroxi-androszt-5-én-17-ont alkalmaznak, azt etilezik, majd szén-dioxiddal reagáltatják, aminek reakcióterméke egy propiolsavszármazék, az utóbbit hidrogénezik, így akrilsavszármazékot kapnak. Az akrilsavszármazékot ezután savas kezeléssel 3-(3/8,17/3-dihidroxi-androszt-5-én-17a-il)-akrilolaktonná, az utóbbit hidrogénezéssel telített laktonná alakítják, s a telített laktonból Oppenhauer-oxidáció alkalmazásával (VI) képletű 3-( 17/3-hidroxi-androszt-4- -én-3-on-17a-il)-propiolaktont nyernek [lásd J. A. Cella, E. A. Brown és R. R. Burtner cikkét, J. Org. Chem., 24, 743 (1959)]. Az ismert módon így kapott (VI) képletű 3-(17ß— hidroxi - androszt - 4- én - 3- on -Ma- il) - propiolaktont ezután a folyamatábrának megfelelően dehidrogénezik a 6-, 7-helyzetekben, majd tioecetsavval reagáltatják, s így nyernek spironolaktont [lásd J. A. Cella és R. C. Tweit cikkét, J. Org. Chem., 24, 1109 (1959)]. A fentiekben leírt ismert eljárás egyik hátránya, hogy 3/8-hidroxi-androszt-5-én-l 7-ont alkalmaznak kiindulási anyagként, ami az alábbiakban kifejtendő nehézségeket veti fel. További hátrány az eljárás bonyolultsága, a lépések nagy száma. Az ismert eljárásnál alkalmazandó 3/3-hidroxi-androszt-5-én-17-ont is igen bonyolult folyamatban, hatlépéses eljárással állítják elő. Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott dioszgenint a Bardasco családba tartozó olyan Dioscorea gyökeréből állítják elő, mely Mexikó hegyes vidékein terem. Ezen körülmények folytán, melyekhez még hozzájárul a Bardasco-féle növény termesztésének nehézsége, a 3-hidroxi-androszt-5-én-17-on mind növekvő mértékben válik igen költséges anyaggá. Az utóbbi időben viszont kifejlesztettek egy eljárást, mely kis költséggel teszi lehetővé androszt-4-én-3,17- -dicn előállítását; az eljárás során mikrobiológiai úton oxidálnak valamely természetes szteroidot, pl. koleszterolt melyet halolajból vagy gyapjúzsírból nyernek, az utóbbi pl, gyapjúmosásnál visszamaradó szennyvízből is nyerhető. A találmány tárgya tehát olyan eljárás, mellyel egyszerűbben nyerhető a spironolakton előállításának fontos köztiterméke, a HAP alkálifémsója, s mely eljárásnál az cs kiindulási anyag - az ismert eljáráshoz szükséges, drága 3j8-hidroxi-androszt-5-én-17-on helyett - a fentiek szerint olcsón megszerezhető androszt-4-én-3,17-dion. Az is ismeretes volt már, hogy a HAP-alkálifémsók andioszt-4-én-3,17-dionból előállíthatok. A 28157/78 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés [továbbiakban: KOKAI28157/78] szerint 3-(17/3-hidroxi-androszt-4-én-3-cn-acetál-17a:-il)-propiolsav-lítiumsót úgy állítanak elő, hogy 17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in-3-on-acetált valamely szerves lítiumvegyülettel reagáltatnak, majd a reakdóterméket, a 17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in-3-on-aceiál lítiumsóját szén-dioxiddal reagáltatják. Ennek az eljárásnak előnye, hogy közvetlenül hajtható végre a fémezés, hátránya viszont, hogy a fémezéshez használt alkil lítium vegyület nehezen kezelhető és drága is. Ugyanezen hátrányok miatt kedvezőtlen akár a 4,057,542 lsz., akár a 4,211,701 Isz. USA-beli szabadalom szerinti fémezési eljárás is, melyeknél egyéb problémák is nehezítik az alkalmazást. A 4,057,542 Isz, szabadalom szerinti eljárásnál a fémezéshez valamely alkil-lítium vegyületet vagy Grignard reagenst használnak és a szén-dioxidos reakció előtt kisszénláncú alkilcsoporttal blokkolni kell a 17j3-hidroxilcsoportot. A 4,211,701 lsz. szabadalom szerinti eljárás további hátránya, hogy az R-fém jelenlétében végzett karbonilezés csak alacsony hőmérsékleten végezhető, a hőmérséklet-tartomány alsó határa —50 rC, az előnyös tartomány -30 és 0 °C közötti. Az ismert eljárások tehát mind hátrányosak valamilyen szempontból. A fentiekből kiindulva kutatásokat folytattunk és így jutottunk el a jelen találmányhoz, melynél a fémezés kedvezőbb feltételek között végezhető, elmaradnak a járulékos védőlépések és költségnövelő tényezők, á 17a-etiléncsoport karbonilezése közvetlenül elvégezhető, mégpedig szobahőmérsékleten is. A találmány szerint kiindulási anyagként valamely (I/b) általános képletű - e képletben Z jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport - 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetált vagy az (I/b) általános képletű A5-acetál és a megfelelő (I/a) általános képletű A4-acetál elegyét alkalmazzuk, ezt a kiindulási anyagot reagáltatjuk a dimetil-szulfoxid (DMSO) anionjának (II) képletű nátriumsójával és a kapott reakcióterméket, mely a kiindulási anyag(ok) (III) általános képletű - e képletben Z és a szaggatott vonalak jelentése a már megadott - nátriumsója (nátriumsóelegye), reagáltatjuk szén-dioxiddal, majd hidrolizáljuk olyan reakcióközegben, melynek pH-ját 4 és 11, előnyösen 7 és 8 közötti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
