183136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-karboxilátok előállítására
1 183 136 2 értékre állítjuk, s így kapjuk a (IV/b) általános képletű — e képletben Z jelentése a már megadott — célterméket vagy a (Vl/b) képletű és a megfelelő (IV/a) képletű vegyületek elegyét, vagyis a 3-(17/3-hidroxi-androsztén-3-on-acetáI-17a-il)-propiolsav-nátriumsó A5-változatát vagy a A4- és a A5-változatok elegyét. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben ismertetjük. A találmány szerint kiindulási anyagként használt (I) általános képletű 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetálban (elegyben) a Z csoport legfeljebb 7, előnyösen 2-3 szénatomos alkiléncsoport. A kiindulási anyag lehet pl. 17/3 - hidroxi - pregn - 4-én- 20 -in- 3-on - etilén - acetál, 17/3 - hidroxi - pregn - 4 - én - 20 - in - 3 - on - propilén - acetál, 17/3 - hidroxi - pregn - 5-én-20-in-3-on- etilén- acetál stb. A (II) képletű DMSO-nátriumsót hagyományos módon állíthatjuk elő, pl. regáltathatjuk a DMSO-t nátrium-hidriddel vagy diszpergált fémnátriummal. A reakcióhoz alkalmazhatunk szerves oldószert, pl. magát a DMSO-t, tetrahidrofuránt (THF), dietilén-glikol-dimetil-étert vagy dioxánt. A 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál kiindulási anyag módjára vonatkoztatva a DMSO-nátriumsóból általában 2—20 mólnyi, előnyösen 3-6 mólnyi mennyiséget alkalmazunk. Ha túl keveset alkalmazunk a DMSO-nátriumsóból, nem kielégítő mértékű a 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál fémezettsége és ennek folytán a következő lépés, a karbonizálás sem lesz kielégítő. Ha viszont a DMSO-nátriumsóból túl nagy mennyiséget alkalmazunk, az gazdaságilag is hátrányos és emellett a karbonizációs lépésben megnő az exoterm folyamat intenzitása. Ezért sem túl kevés, sem túl sok DMSO-nátriumsó alkalmazása nem ajánlatos. A reakcióhőmérséklet tartománya általában -20 és 65 °C, előnyösen 20—50 °C. Nem ajánlatos e tartománynál nagyobb vagy kisebb hőmérséklet alkalmazása, mert alacsonyabb hőfokon a 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on fémezési folyamata nem halad kielégítően, míg túl nagy hőmérséklet alkalmazása esetén csökkenhet a kitermelés és felléphet a DMSO-nátriumsó bomlása is. Már említettük, hogy a találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy az szobahőmérsékleten is foganatosítható. A reakcióidő szokásosan 2 és 4 óra közötti. A fémezési reakció kezdetekor a DMSO mennyisége — a DMSO-nátriumsó mólnyi mennyiségére vonatkoztatva — általában legyen 6 mólnyi vagy annál kevesebb, előnyösen a lehető legkisebb mértékű, mert túl sok DMSO jelenléte a fémezett 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on kitermelésének csökkenését eredményezi. Az (I) általános képletű kiindulási anyago(ka)t a (II) képletű kiindulási anyaggal általában iners oldószerben reagáltatjuk, mely lehet pl. THF, dietilén-glikol-dimetil-éter vagy díoxán. A 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál (III) általános képletű nátriumsóit tehát úgy kapjuk, hogy az (I) általános képletű kiindulási anyago(ka)t a (II) képletű kiindulási anyaggal reagáltatjuk. Általában az így kapott (III) általános képletű reakcióterméket közvetlenül felhasználhatjuk a rákövetkező karbonizálási folyamatban, azt nem szükséges elkülöníteni. A (III) általános képletű 17/8-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál-nátriumsót a szén-dioxiddal önmagában ismert módon reagáltathatjuk [lásd pl. KOKAI28157/78], mely reakció során a (III) általános képletű reakciótermék oldatát vagy szuszpenzióját — iners oldószerben, mely oldószerre már adtunk példákat — gázállapotú szén-dioxiddal érintkeztetjük. A reakcióhőmérséklet tartománya általában -70 és 50 nC, előnyösen —30 és 20 °C közötti. A reakciónyomás a reakcióhőmérséklettől függően különböző lehet, szükség szerint szuperatmoszferikus nyomás is alkalmazható. A 17/3-hidroxi-pregnén-20-inJ3-on-acetál nátriumsójának szén-dioxiddal való reakciója során termékként (V) általános képletű — e képletben Z és a szaggatott vonalak jelentése a már megadott - 3-(17/3-nátriumoxi-androsztén- 3-on-acetál-17/3-il)-propiolsav-nátriumsót (elegyet) kapunk. Az (V) általános képletű karboxilát(elegy)-reakcióterrnék hidrolízisét szintén önmagában ismert módon végezhetjük [lásd pl. KOKAI 28157/78], így pl. a 17/3- -hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál nátriumsóját és széndioxidot tartalmazó reakcióelegyhez vizet adhatunk a reakciótermék 17/3-helyzetben történő szelektív hidrolizálasa céljából. A 17/3-helyzetű szelektív hidrolízis során az acetálrész dekompozícióját előnyösen az alábbi módon kerüljük el: Ismeretes, hogy savas oldatokban az acetál-szerkezet láb lis és ezért a szén-dioxidos reakcióban kapott termék hidrolízisét célszerű olyan lúgos közegben végezni, me yben a 17/3-helyzetű oldallánc hidrolízise kedvezően megy végbe. Figyelemmel kell azonban lenni arra, hogy magasabb pH-értékek esetében a (IV) általános képletű céltermék oldékony. Ahhoz, hogy a (IV) általános képletű terméket a hidrolízis után szűréssel elkülöníthessük, előnyösebb az oldat pH-jának alacsonyabb értéken tartása oly mértékben, hogy még kizárjuk az acetálrés.- dekompozícióját. Ilyen célra bármely gyenge sav alk ilmazható, mely képes a hidrolízisnek kitett oldat lúgos jellegét a semleges pont környezetében fenntartani puffer-reakció révén. Előnyös pl. ilyen célra kál um-dihidrogén-foszfát, bórsav vagy citromsav alkalma 'ása ; különösen kedvező közülük a kálium-dihidrogén-foszfát alkalmazása. Míg tehát általánosságban a hidrolízis során a reakcióközeg pH-ját 4 és 11 közötti értékre állítjuk, előnyben részesítendő a 7 és 8 közötti érték. A hidrolízis lezajlása után az oldószert ledesztillálhatjuk, s így kristályos alakban elkülöníthetjük a kívánt terméket, a 13-(17/3-hidroxi-androsztén-3-on-acetál-17a-il)-propiolsav-nátriumsót, mely lehet tiszta A5-vegyület vagy a A4- és A5-vegyületek elegye. Ha pedig oldatban kívánjuk kapni a célterméket, a 3 - f 17/3-hidroxi - androsztén - 3 - on - acetál - 1 la - il) - pro - piolsav-nátriumsót, akkor nem desztilláljuk le az oldószert, harem leválasztjuk a szerves fázist a vizes fázisról. Már említettük, hogy az így kapott terméket, a 3-(17/3- - hi iroxi - androsztén - 3 - on - acetál -17a - il) - propiolsav - -nátríumsót ezt követően hidrogénezhetjük, savval kezeli tétjük, kloranillal oxidálhatjuk, hozzáadhatunk tioecetsavat, s igy hagyományos módon előállíthatjuk a kív int gyógyhatású célterméket, a spironolaktont. A 3 - ( 17/3 - hidroxi - androsztén - 3 - on - acetál -17a - il) - -pr tpiolát hidrogénezését katalitikusán végezhetjük, iners oldószerben, katalizátor jelenlétében. Ezen hidrogénezéshez katalizátorként alkalmazható Raney-nikkel, aktív faszénen hordozott nemesfém, pl, palládium, vagy nikkel-bcrid katalizátor, mely utóbbi valamely nikkelsónak bói -hidriddel való reakciója útján nyerhető, vagy hasonló. A találmány szerinti eljárással így a spironolakton előállításánál alkalmazható (IV) általános képletű közti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
