183130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antracén-9,10-bisz(karbonil)-hidrazon-származékok előállítására
1 183 130 2 adagoljuk a megfelelő dózist. Mint az a dózisokból látható, az alkalmazott hatóanyagot olyan mennyiségben adjuk be, hogy az a leukémia és a hasonló rákos megbetegedések kezelésére hatékony legyen, ne okozzon azonban túlzott mértékű, a gazdasejteket károsító citotoxikus mellékhatásokat. Leírásunkban a „rák” kifejezés alatt értjük a vér rákos megbetegedéseit, úgymint a leukémiát, továbbá más kemény vagy nem-kemény rosszindulatú elváltozásokat, például a melanocarcinomát, a tüdőcarcinomát és az emlődaganatokat. Azalatt, hogy a hatóanyagok a rák visszafejlődését és enyhülését okozzák, azt értjük, hogy a daganat vagy a betegség más megnyilvánulási formájának növekedését, fokozódását meggátoljuk vagy lassítjuk ahhoz képest, ahogy az a kezeletlen esetekben tapasztalható. A találmány szerinti új vegyületeket könnyen előállíthatjuk (A) reakcióvázlat szerint, azaz egy (II) általános képletű vegyületből kiindulva. A reakcióvázlat képleteiben Z és R2 jelentése a megadott. A reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű, 9,10-anfracén-dialdehidet egy H2N— NHR2 képletű hidrazin-származékkal reagáltatunk, így az (I) általános képletű 9,10-antracén-bisz(hidrazon)-származékokat kapjuk. A reakciót egy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre valamilyen sav, például sósav, jódhidrogén- vagy ecetsav (vagy jégecet, mely esetben ez oldószerül is szolgál) jelenlétében általában az elegy refluxhőmérsékletén. A kiindulási anyagként használt 9,10-antracén-dialdehid a kereskedelemben kapható vagy előállítható a (B) vagy (C) reakcióvázlatok szerinti módon. A (B) reakcióvázlat szerint a (III) képletű antracént dioxánban és tömény sósavoldatban szuszpendáljuk, sósavval telítjük a szuszpenziót, majd refluxhőmérsékleten paraformaldehiddel kezeljük 2—6 óra hosszat, így a (IV) képletű 9,10-bisz(klór-metil)-antracént kapjuk. A kapott terméket száraz dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, majd etanolban oldott nátriumot adunk hozzá és a példákban leírt módon feldolgozzuk, így a kívánt (II) képletű 9,10- antracén-dikarboxaldehidet kapjuk. A kiindulási anyag előállítható a (C) reakcióvázlat szerint is, úgy, hogy a (III) képletű antracént vinilénkarbonát feleslegével melegítjük refluxhőmérsékleten körülbelül 20 óra hosszat, így az (V) képletű ciklusos karbonátot kapjuk. Ez utóbbi hidrolízise vizes-etanolos kálium-hidroxiddal 75 °C-on, körülbelül 2 óra hosszat a (VI) képletű dióit eredményezi, melyet azután ólomtetraacetáttal kezelünk ecetsavban 35 °C-on, körülbelül 2 óra hosszat, így a (II) képletű 9,10-antracén-dikarboxaldehidet nyerjük. A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal szemléltetjük. 1. példa 9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz[4-(3-dimetilamino-propil)-3-tioszemikarbazon]-dihidroklorid előállítása 2,9 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 5,0 g 4-(3-dimetil-amino-propil)-3-tioszemikarbazid, 100 ml etanol és 12 ml 8n etanolos hidrogén-klorid elegyét visszafolyatás közben forraljuk 3,5 óra hosszat, forrón szűrjük, majd lehűtjük; 5,7 g narancssárga szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot átkristályosítjuk 85 ml dimetil-formamidból, így 4,5 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 75 °C-on szárítópisztolyban végrehajtott szárítás után 221—223 °C. 2. példa 9,10-Antracén -dikarboxaldehid-bisz [4-( 3-dimetilamino-etil)-3-tioszemikarbazon]-dihidrobromid előállítása 3,5 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 5,4 g4-(dimetilamino-etil)-tioszemikarbazid, 250 ml etanol és 2 ml 48 %-os hidrogén-bromid elegyét visszafolyatás közben forraljuk és forrón szűrjük. A kapott 6,4 g szilárd anyagot újra szuszpendáljuk 175 ml forró etanolban és 20 ml 48 %-os hidrogén-bromiddal teljesen oldatba visszük. Az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 100 ml étert és tovább hűtjük; 3,1 g terméket kapunk narancssárga kristályok formájában, melyek olvadáspontja 289—290 °C. 3. példa 9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz[(4,4-dimetil- 2-imidazolin-2-il)-hidrazon]-dihidroklorid előállítása 2,34 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 4,4 g 4,4-dimetií-imidazohn-2-il-hidrazin-hidrobromid és 50 ml npropanol elegyét 2 óra hosszat forraljuk. A világos narancssárga szilárd anyagot összegyűjtjük, n-propanollal mossuk és szárítjuk. A kapott hidrobromid sót feloldjuk vízben és meglúgosítjuk nátrium-hidrogénkarbonáttal; az így nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, újra feloldjuk 60 ml forró n-propanolban és 0,6 ml 7n izopropanolos sósavoldatot adunk hozzá. Lehűtjük, így 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 310—315 °C. 4. példa 9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetil-2-pirimidinil)-hidrazon]-hidroklorid előállítása 0,94 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 1,7 g 5,5- dimetil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il-hidrazin és 50 ml n-propanol elegyét fél óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, így 1,7 g sárga kristályos anyagot kapunk, mely 340 ’C olvad bomlás közben. 5. példa 9,10-A ntracén-dikarboxaldehid-bisz[4-( 2-morfolinoetil)-3-tioszemikarbazon]-dihidroklorid előállítása 3,5 g l-(2-morfolino-etil)-tioszemikarbazid, 1,75 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid, 250 ml etanol és 2 ml tömény sósavoldat elegyét visszafolyatás közben forraljuk 5,5 óra hosszat és forrón szűrjük; 5,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 229—213 °C. Az anyagot átkristályosítjuk metanol, víz és éter elegyéből; a kapott 5,0 g narancssárga termék olvadáspontja 235— 237 C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
