183119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékokat és benzotiadiazol-származékot tartalmazó fájdalomcsillapító és izomlazító gyógyszerek előállítására
1 183 119 2 anyag kombinált beadásával jobb hatás érhető el, mint az alkotórészekkel külön-külön. Egy ilyen vizsgálat során a következő egyszeri adagok: I. 1 mg, a központi idegrendszerre ható izomlazítószer, 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazol, II. 25 mg és III. 100 mg fájdalomcsillapító hatású kinazolinonszármazék, például l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil- 2(lH)-kinazolinon, és IV. 1 mg izomlazítószer és 25 mg kinazolinon-származék hatását 48, egyébként egészséges, nem migrén okozta fejfájásban (legtöbbször izomösszehúzódás és -feszítés okozta fejfájásban; egyes esetekben kombinált érgörcs és izomösszehúzódás okozta fejfájásban) szenvedő személy esetében vizsgáltuk kétszeresen vak, véletlenszerű, részben keresztező módszerrel. A vizsgálatból kizártuk azokat a személyeket, akik klasszikus migrénben, ismert gyógyszer-allergiában, a gyomor-bél traktus zavaraiban, szív- és érrendszeri, illetve máj- és vese-rendszeri megbetegedésben szenvedtek, korábban fekélyük volt vagy gyógyszerérzékenyek, valamint azokat is, akik a megelőző 4 óra alatt fájdalomcsillapító-, nyugtató- vagy más ideggyógyszert vettek be. A 4 azonosnak tűnő vizsgálati adagból (részben keresztező-elosztás) minden kísérleti személy kettőt kapott, a beadás sorrendje véletlenszerű volt. A közepes vagy erős — de nem enyhe vagy elviselhetetlen intenzitású — fejfájás kezdete után a betegek evés után legalább egy órával bevették az első adagot. A második adagot legkorábban 24 órával az első adag bevétele után adtuk be. A kísérleti személyek az érzett fájdalmak intenzitását I. egy szóbeli értékelő-skála és II. egy vízszintes vonal (visual analogue scale) segítségével osztályozták, a kísérleti adag beadása után 1,2, és 3 órával. Feljegyeztük azokat a mellékhatásokat is, amelyek a vizsgálatnak tulajdoníthatók. A fájdalomcsillapítás értékelése, amelyet ismert módszerekkel végeztünk, azt mutatja, hogy a IV. adag, amely az a) és b) aktív hatóanyag kombinációja, sokkal hatásosabb gyógykezelést hoz létre, mint az I., II., és III. adag, amelyek a komponenseket külön-külön tartalmazzák. A betegek valamennyi kezelést jól tűrték, mellékhatások ritkán fordultak elő, és a négyféle adagnál véletlenszerűen oszlottak meg. Az a) és b) aktív hatóanyag [l-izopropil-4-(4-fluorfenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon és 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazol] kombinációjának, a b) aktív hatóanyag egyedüli beadásával elérhető hatásánál jobb izomlazító hatása a standard állatkísérletekkel is kimutatható. Például a patkányokon végzett „Thalamonal Rigor” teszttel; ennél a vizsgálatnál 7,5 mg/kg ip. thalamonallal kiváltott, fokozott izomtónus gátlására előzőleg perorálisan beadott adagok hatékonyságát gyakorlott megfigyelők az Offner-dinográf segítségével értékelték ki. A vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy a hatóanyagok kombinációjának [például a b) hatóanyagból 0,25 mg/kg testsúlyú adag, az a) hatóanyaggal 1:10 és 1 : 50 közötti súlyarányban (b : a) kombinálva] hatékonysága az adagtól függően nő. Tehát az a) és b) aktív hatóanyag egyidejű beadása fájdalomcsillapító hatású, például gyulladásos vagy fájdalmas állapotok kezelésénél, így az operáció utáni fájdalmak és fejfájás, így az izomfeszültséggel járó állapot kezelésénél, például izomgörcs kezelésénél, és izomelernyedés előidézésénél. Az a) és b) hatóanyag egyidejű beadása különösen előnyös olyan fájdalmak kezelésénél, amelyek izomgörccsel és fájdalmas izom-csontváz elváltozással párosulnak, például az izomgörcs vagy izomösszehúzódás okozta fejfájások, operáció utáni fájdalmak és a reumás állapot kezelésére. Az a) és b) hatóanyagot előnyösen perorálisan adjuk 'be. Ennél a kezelésnél az a) és b) hatóanyag napi adagja természetesen függ az alkalmazott, hatásos kinazolinonszármazéktól és a központi idegrendszerre ható, izomlazítószertől, valamint a beadás és a kezelés módjától. A fájdalomcsillapítószer napi adagja általában a fájdalomcsillapító szerek javallatánál szokásos napi adag 40— 90 %-a. Az izomlazítószer napi adagja általában az izomlazítószerek javallatánál szokásos napi adag 20-90 %-a. Az a) hatóanyag alkalmas napi adagja körülbelül 25— 600 mg, előnyösen körülbelül 25—400 mg. Az előnyös aktív hatóanyag, az l-izopropil-4-(4- fluo -fenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon előnyös napi adagja körülbelül 25—200 mg. Az aktív hatóanyagokat célszerűen késleltető hatást biztosító készítményként vagy részletekben, naponta 2-4 alkalommal, például 25, 50, 100 vagy 200 mg a) akti17 hatóanyagot tartalmazó adagokban vagy naponta egyszer, például 25 vagy 50 mg a) aktív hatóanyagot tart£lmazó egyszeri adagban adjuk be. A z előnyös aktív hatóanyag, az 1 -izopropil-4-(4-fluorfenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon esetében különösen előnyös súlyarány a 10: 1, előnyösen körülbelül 20:1, különösen körülbelül 25 : 1 és körülbelül 50 : 1 közötti súly irány. Alkalmas súlyarány a körülbelül 10 : 1 is, előnyösen körülbelül 20:1 és körülbelül 30: 1 közötti súlyarány. Rendkívül előnyös a 25 : 1 súlyarány. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik. 1. példa Tabletták perorális beadáshoz A.z alábbi összetételű tabletták önmagukban ismert módon előállíthatok, és fájdalom és/vagy izomgörcs kezelésére naponta 1—2 alkalommal adhatók be. 1 tabletta összetétele: súly (mg) 1 -izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil- 2(lII)-kinazolinon 100,0 5-kl ír-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3- benzotiadiazol-hidroklorid (= 2,0 mg bázis) 2,288 poli Dxietilén-polioxipropilén-polimerek (PluronicR F68) 8,00 kuk iricakeményítő 20,00 zselatin 12,00 polivinilpirrolidon (térhálósított) 30,00 tejcukor 65,712 magnéziumsztearát 2,00 240,00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
