183119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékokat és benzotiadiazol-származékot tartalmazó fájdalomcsillapító és izomlazító gyógyszerek előállítására
183 119 2 A tablettákon adott esetben horony lehet, amelynek mentén eltörhetők. 2. példa Tabletták perorális alkalmazásra Az alábbi összetételű tabletták önmagukban ismert módon előállíthatok és fájdalom és/vagy izomgörcs kezelésére naponta 1—2 alkalommal beadhatók. 1 1 tabletta összetétele: súly (mg) 1 -izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil- 2(lH)-kinazolinon 100,00 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)- 2,1,3-benzotiadiazol-hidroklorid (= 2,0 mg bázis) 2,288 borkősav 2,00 hidroxipropilcellulóz 1,70 polioxietilén-polioxipropilén—polimerek (PluronicR F68) 4,00 nátriumkarboximetil-keményítő 11,00 tejcukor, vízmentes 40,10 cellulóz, mikrokristályos 53,012 magnéziumszteará t 0,90 165,00 mg A tablettákon adott esetben horony lehet, amelynek mentén eltörhetők. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény szinergetikus _ hatását az l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil- 2(lH)-kinazolinon (A) és az 5-klór-4-(2:imidazolin-2-ilamino)-2,l,3-benzotiadiazol (B) kombinációjával végzett állatkísérletek eredményeivel mutatjuk be. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata A vizsgálatot 160-180 g-os hím OFA patkányokon végeztük. Az éterrel narkotizált patkányok bal hátsó mancsába intrakután injekcióban Mycobacterium smegmae (S 1043) paraffinolajjal készült 0,1 ml-nyi szuszpenzióját (0,6 mg Mycobact./0,l ml paraffinolaj) fecskendeztük. A beadás hatására a következő két vagy több nap alatt a jobb hátsó mancsban másodlagos ízületi gyulladás alakult ki. A fájdalomcsillapító hatékonyság vizsgálatát 16—18 nappal később végeztük. Kontroll mérést végeztünk a vizsgálandó anyag beadása előtt 30 perccel a jobb hátsó mancs bokaízületét három ízben meghajlítva és a fájdalmi reakciók (vinnyogás) számát feljegyezve. Az érzéketlennek mutatkozott állatokat eltávolítottuk. A fájdalmi reakciókat a vizsgálandó anyag perorális beadása után 1, 3 és 5 órával is meghatároztuk. A három hajlításból kettőre vagy háromra fájdalmi reakciót nem mutató állatoknál feltételeztük a fájdalomcsillapító hatás kialakulását. Az ED50 értékét a fájdalommentes állatok százalékos arányából határoztuk meg valószínűségi grafikon felhasználásával. A megbízhatósági határokat Lichtfield és Wilcox on módszerével határoztuk meg. Az összes vizsgálatokat vakon végeztük, egy vizsgálati anyaghoz 5— 15 patkányt alkalmaztunk. Szinergetikus hatás vizsgálata A szinergizmus jelentkezésének vagy elmaradásának meghatározásához az előzőkben ismertetett fájdalomcsillapító hatás vizsgálatát hajtottuk végre, a fájdalom jelentkezését a vizsgálandó anyag beadása után három órával meghatározva. A vizsgálandó anyag két komponensét változó részarányban alkalmaztuk, rögzített adagban, amely az egyes komponensek előzőleg meghatározott ED50 értékén alapult. A hatás mértékét grafikusan ábrázoltuk. A vizsgálandó komponenseket perorálisan tragacanth szuszpenzióban adtuk be, egy-egy vizsgálathoz 5—15 állatot használtunk fel. A két komponenst az alábbi adagarányban adtuk be. Vizsgálat A komponens B komponens 1. 1 0 2. 3/4 1/4 3. 1/2 1/2 4. 1/4 3/4 5. 0 1 A komponensek kombinációjánál a szinergizmus létrejöttét vagy elmaradását a kapott eredmények grafikus ábrázolása révén határoztuk meg Scheler módszere („Grundlagen der allgemeinen Pharmakologie”, Jéna, 1969) szerint. Három alapgörbe képezhető az 1. ábrán bemutatott diagramnak megfelelően; az x görbe potencírozást (azaz additív hatást meghaladó szinergizmust), az y görbe additív hatást és a z görbe antagonizmust jelent. Az A és B hatóanyag együttes perorális beadása esetén 1,6-4,9 mg/kg, illetve 2,7-0,9 mg/kg adagban a vizsgálat szerint adagtól függő szinergizmus kialakulása bizonyítható. Vizsgálati eredmények Az egyes komponensekre megállapított EDSo érték (mg/kg, p.o.): Hatóanyag EDso........ .órával a beadás után 1 2 3 A “18 (-45%) 6,5 7,0 B — 1,8 3,6 ~ 10 (-60%) 5 10 í 5 7.0 25 30 35 40 45 50 55 60 4
