183103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkoxi-fenil-pirrolidin-2-onok előállítására
1 183 103 Vegyület képletszáma Előállítási példa ED40 vagy kémiai neve száma 3- { 3-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil} -2-pirrolidon 6. 0,12 3- { 4-metoxi-3-[2-(4-fenil-piperazin-1 -il)-etoxi]-feniI} -2-pirrolidon 14. 0,15 5- {3-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propoxi]-4-metoxi-fenil}-2-pirrolidon 5. 0,11 4- |4-metoxi-3-[3-(4-fenil-piper-azin-l-il)-2-hidroxi-propoxi]-fenil}-2-pirrolidon 1. 0,33 XXVIII, ahol R4 XXIX 2. 0,33 XXX 2. 0,22 XXXI 2. 0,58 XXXII 2. 0,55 XXXIII '2. 0,33 XXXIV 7. 0,22 XXXV 7. 0,11 4- { 4-metoxi-3-[3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-l -metil-2-hidroxi-propoxi]-fenil} -2-pirrolidon 12. 0,16 4- { 4-metoxi-3 -[ 3 -me tü -3 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil} -2- -pirrolidon 13. 0,13 4-{{4-metoxi-3-{ 3-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-propoxi} -fenil } } -2-pirrolidon 9. 0,15 Terápiás célra a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket orálisan adagoljuk 35 napi 0,1-500 mg, előnyösen 1—50 mg adagban. Az orálisan beadható gyógyászati készítmények 0,05—, körülbelül 500 mg, előnyösen körülbelül 0,1 — körülbelül 25 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként. 40 Gyógyászati készítményként történő beadás céljára a hatóanyagokból egyebek között tablettát, granulátumot, port, kapszulát készíthetünk. A hatóanyagot általában segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal együtt adagoljuk, így például laktózzal, magnéziumsztearáttal, 45 kaolinnal, szacharózzal, kukoricakeményítővel, talkummai, sztearinsawal, zselatinnal, agar-agarral, pektinnel stb. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példiíkkal szemléltetjük. A nyersterméknek nevezett anyagok kielégítő tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan legalább két rendszerben és infravörös spektrum segítségével vizsgáltuk. Az összes többi anyag analitikai tisztaságú (elementár analízis, IR-, UV- és MMR-spektrum, vékonyrétegkromatogramm). Az olvadáspontokat Kofler-készüléken határoztuk meg. Az átkristályosításhoz használt oldószert az olvadáspont után zárójelben adjuk meg. 1. példa 15,5 mmól 4-[3-(2,3-epoxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-pirrolidont 50 ml metanolban feloldunk. Hozzáadunk 15,5 mmól 95 %-os 1-fenilpiperazint, és az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegy lehűlése után az oldószert vákuumban, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml n sósav-oldatban felvesszük, és két alkalommal, 100— 1OO ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 2 n nátríumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és az oldószert nátriumszulfát fölött végzett szárítás után vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4- {4-metoxi-3-[3-(4-fenil-piperazin-l-ii)-2-hidroxi-propoxi]-fenil} -2-pirrolidont kapunk, anelynek olvadáspontja 143—144 °C; kitermelés: 61 %. Éteres sósav-oldattal lecsapjuk a dihidrokloridot, a nelynek olvadáspontja 167—169 °C. A kiindulási anyagként használt 4-[3-(2,3-epoxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-2-pirrolidont (olvadáspont: 124— 126 °C) 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-pirrolidon, epiklórhidrin és nátriumhidrid dimetilfomiamidban való n agáltatásával állítjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő 4-[3- -(2,3-epoxi-propoxi)4-metoxi-fenil]-2-pirrolidonból ás & megfelelő szekunder aminból az alábbi táblázatban szereplő vegyületeket, ahol R IX képletű csoportot j lient. 2 Vegyület képletsz. Kitermelés (%) Olvadáspont (°C) Átkristálycsító oldósze • Hőmérs. (°C) Reakcióidő (óra) Oldószer X 63 124-126 Etil-acetát 65 2 Metanol XI 54,5 137-140 (hidrokloridé) 65 2,5 Metanol XII 61 104-106 Etil-acetát 65 2 Metanol XIII 33 125-128 (hidrokloridé) 83 4 i-Propanol XIV 64 146-147 Etil-acetát 65 1 Metanol XV 20 107-108 Aceton 78 3 Etanol XVI 83 92-94 Etil-acetát 65 1,5 Metanol XVII 47 160 , Metanol 65 4 Metanol XVIII 51 154-155 Metanol 65 3 Metanol XIX 54,5 132-134 Etanol 65 2 Metanol XX 42 118-119 Etanol 65 2 Metanol XXI 38.5 109-111 Etil-acetát 65 2,5 Metanol 3
