183103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkoxi-fenil-pirrolidin-2-onok előállítására
1 183 103 2 A találmány tárgya eljárás az I és XVIII. általános képletű új amino-alkoxi-fenil-pirrolidin-2-onok és sóik előállítására, ahol a képletben m és n jelentése azonos vagy eltérő és 0 vagy 1, R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy amennyiben m = 1, R2 jelentése hidroxilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alifás aciloxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben m = 0, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos alifás aciloxicsoport is lehet és A jelentése oxigénatom,^=N—R5 vagy~CH—R5 általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatomot, vagy IV, V, VI, VII vagy VIII általános képletű csoportot jelent, amelyekben X jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor. metilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R jelentése pedig IX képletű csoport. 1—4 szénatomos alkilcsoporton rövidszénláncú alkilcsoportokat kell érteni, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butilcsoportot. 1—6 szénatomos aciloxicsoporton fiziológiailag elviselhető savak savcsoportjait értjük. Előnyös sav például a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav és kapronsav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Hatékonyságuk az ismert értágítókéhoz képest meglepő módon magasabb. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I és XVIII általános képletű vegyületeket, hogy megfelelő II általános képletű, helyettesített fenil-2-pirrolidonokat — ahol Rí, R2, R3, m és n a fenti jelentésű, és X klóratomot jelent vagy a (3-helyzetű szénatommal epoxidgyűrűt alkot - önmagában ismert módon, valamely közömbös oldószerben, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten valamely III általános képletű ciklusos szekunder aminnal, illetve a XVIII általános képletű vegyület előállítása esetén N-(4-nitro-fenil)-piperazinnal kondenzálunk — ahol a képletben A oxigénatomot, r=N—R5 vagy r=CH—R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 hidrogénatomot vagy IV, V, VI, VII vagy VIII általános képletű olyan csoportot jelent, amelyben X hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluormetil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel-, és kívánt esetben a szabad hidroxilcsoportot észterezzük és/vagy a kapott, I vagy XVIII általános képletű szabad amint a megfelelő sóvá alakítjuk. A II és III általános képletű vegyületek kondenzálását önmagában ismert módokon valósítjuk meg. Ha olyan II általános képletű vagyületekből indulunk ki, amelyekben X klóratomot jelent, a III általános képletű szekunder amint kis feleslegben alkalmazzuk valamely bázikus kondenzálószer jelenlétében, valamely közömbös oldószerben. Közömbös oldószerek például az alifás és aromás szénhidrogének, így a ligroin, hexán, benzol és toluol, éterek, így a dietiléter, glikoldimetiléter, tetrahidrofurán és dioxán, alkoholok, így metanol és izopropanol, valamint a halogénezett szénhidrogének, így a kloroform és metilénklorid, valamint a dimetilformamid, dimetilszulfoxid és hexametilfoszforsavtriamid. Ezeket az oldószereket egymással alkotott elegyeik alakjában is alkalmazhatjuk. A bázikus kondenzálószer például alkálifém- vagy rlkáliföldfém-hidroxid, így nátrium-, kálium-és kalciumhidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, így kálium- és magnéziumkarbonát, alkálifémalkoholát, így rátriummetilát és kálium-terc-butilát, valamint tercier imin, így trietilamin és tributilamin lehet. A kondenzálás hőmérséklete szobahőmérséklet feletti, általában 60 °C és 100 °C közötti. A reakcióidő egy és nyolc óra közé esik. Ha olyan II általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben X a j3-helyzetű szénatommal epoxidgyűrűt alkot, a szekunder amint célszerűen csak moláris mennyiségben alkalmazzuk. A bázikus kondenzálószer tt felesleges. A kondenzálást valamely közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük. A reakcióidő és hőmérséklet hasonló a fentiekben leírt kondenzálás esetében megadottal. Az olyan II általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben X a j3-helyzetű szénatommal epoxidgyűrűt alkot, ha még nem ismertek, a megfelelő fenolokból állítjuk elő bázikus kondenzálószerek jelenlétében epiklórhidrinnel. Az olyan II általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben X klóratomot jelent, ha még nem ismertek, a fentiekben megnevezett epoxidokból állítjuk elő sósavval végzett reagáltatással. Előállíthatjuk őket azonban közvetlenül is oly módon, hogy a megfelelő fenolokat katalitikus mennyiségű bázis, például piperidin jelenlétében epiklórhidrinnel reagáltatjuk. Valamely szabad hidroxilcsoport kívánt esetben megvalósított ezt követő észterezését szintén önmagában ismert módon végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást valamely reakcióképes savszármazékkal végezzük valamely bázikus katalizátor jelenlétében, így például valamely savkloriddal vagy savanhidriddel piridin jelenlétében. A szabad amin sóvá alakítását szintén önmagában ismert módon valósítjuk meg. Ekkor az amint a kívánt savval híg oldatból kicsapjuk. Előnyösek a sósavval képzett sók, ekkor hidrokloridok képződnek. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. Ezek a gyógyászati készítmények érrendszeri megbetegedések és magas vérnyomás kezelésére használhatók a humán terápiában. Néhány, találmány szerinti eljárással előállítható vegyület vérnyomáscsökkentő hatását (ED40) az alábbi táblázatban foglaljuk össze, összehasonlító anyagként a 2 263 211 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban szereplő, XXVII képletű vegyületet használtuk. Vérnyomáscsökkentő hatás (ED40) Vegyület képletszáma Előállítási példa ED40 vagy kémiai neve száma XXVII 0,62 4- {3-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil} -2-pirro-. lidon 4. 0,28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
