183093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-karbamátok előállítására
183 093 2 oldószerben vagy semleges oldószerek keverékében feloldjuk az (I) általános képletű benzimidazol-karbamátot amelynek képletében X kénatomot jelent —, és 30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy persavat, például perecetsavat, perbenzoésavat vagy 3-klór-perbenzoésavat adagolunk hozzá. Kívánt esetben a tiocsoportot szulfinilcsoporttá alakíthatjuk át, és ezt ekvimoláris mennyiségű persavakkal végezhetjük el. Amennyiben a tiocsoportot szulfonilcsoporttá, illetve szulfinilcsoportot szulfonilcsoporttá alakítjuk át, ehhez a persavat feleslegben kell alkalmazni. Az (A) általános képletnek megfelelő vegyületek például a következők lehetnek : CHBr3, CHC13, CRr4, CC14. CH3-CC13, CH3-CHC12, CF3-CHBr2, CF3-CHClBr, CF3 —CFBr2, CF3-CC13> CF2C1-CFC12i CF3-CBr3, CF2 Br2, CF2C1 CC13, CF3-CBr2-CF3 és CH3 -CClBr—CH3. A (B) általános képletű vegyületek például a következők lehetnek: 2-metil-buta-l ,3-dién, 1,3-butadién, 2-klór-buta-l,3-dién, 2,3-dimetil-buta-l,3-dién és 2,3-diklór-buta-1,3-dién. Az A) reakcióvázlat I. és II. reakciójában szereplő (C) és (C') általános képletű vegyületek közül néhány már ismert, ilyen például a szén-tetraklorid és az izoprén előbb említett adduktuma, továbbá az l-bróm-hexa-2,4- -dién (szorbil-bromid) és az 5-klór-l,3-pentadién, amelyeket a 472 926 számú szovjet szabadalmi leírás ismertet [Chemical Abstract 83, 78559 (1975)]. Mindazonáltal az (I) általános képletű benzimidazol-karbamátok szintézisének tanulmányozása során megállapítottuk, hogy az A) reakcióvázlatban szereplő (C) és (C') általános képletű köztitermékek közül újak azok a (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletekben R1, jelentése fluoratom vagy három halogénatommal helyettesített metilcsoport, R2' jelentése halogénatom vagy három halogénatommal helyettesített metilcsoport, Z és, Z', melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, klór- vagy brómatomot jelentenek, R3 és R4, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. A (II) vagy (III) általános képletű vegyületek más módszerekkel is előállíthatók. Például azok a vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatomot és R4 metilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő vegyületeket - amelyek képletében Z hidrogénatomot jelent - a redukció lefolyását gyorsító anyagok jelenlétében N-halogén-imidekkel (például N-bróm-szukcinimiddel) reagáltatjuk. Már említettük, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős féregirtó hatással rendelkeznek, és e tulajdonságuk révén széles körben alkalmazhatók emlősök és madarak, például házi és tenyészállatok fertőzéseinek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek a következő paraziták ellen alkalmazhatók: gyomor- és bélparaziták, például Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Strongyloides spp., Trichuris spp., Oessophagostum spp., Chabertia spp., Nematodirus spp., Moniezia spp., Cooperia spp., Haemonchus spp.; hörgő- és tüdőparaziták, például Dictyocaulus spp.; valamint májparaziták, például Fasciola spp. Az ismert féregirtó hatású vegyületek főképp az utóbbi, azaz a májparaziták elleni hatásosságot nélkülözik. Az (I) általános képletű vegyületek fontos jellemzője a széles hatásspektrum, amely a fertőzött állatok kezelésekor lehetővé teszi a gyomor- és bél-, tüdő- és hörgő-, valamint a májparazíták egyidejű elpusztítását. A találmány szerinti vegyületek hatásának kísérleti meghatározását természetes úton megfertőzött juhokon, a Fasciola parazita esetén pedig mesterséges úton megfertőzött juhokon végeztük el. Az állatokat két csoportra osztottuk. Az egyik csoportot a vizsgálandó termék meghatározott dózisaival kezeltük (orális adagolással), a másik kezeletlen csoport pedig kontrollként szolgált. A vizsgálandó vegyülettel való kezelést követő 48—72 óra alatt összegyűjtöttük az állatok trágyáját abból a célból, hogy meghatározzuk a paraziták vagy azok petéinek a számát; ezután megöltük az állatokat, és összevetve a kontrollállatokkal megvizsgáltuk a fertőzés mértékének csökkenését. A találmány szerinti vegyületek állatgyógyászati célokra történő adagolását az állatgyógyászatban féregirtás céljából végrehajtott szokásos eljárásokhoz hasonlóan végezhetjük el, nevezetesen orálisan, például tabletták, szuszpenziók stb. formájában, továbbá injektálással, például injektálható folyadékok formájában, valamint helyi kezeléssel, például a bőrön keresztül történő abszorbeáltatással. Kiemeljük, hogy a találmány tárgyát képező féregirtó hatású vegyületek az ismert féregirtó szerektől eltérően jól oldódnak (kb. 20 s%) az állatgyógyászati eljárásoknál injektálható folyadékként alkalmazott N-metil-2-pirrolidonban. A beadott dózis nagysága többek között a kezelendő állat súlyától és a fertőzöttség mértékétől függ, de általában az (I) általános képletű vegyületből testsúlykilogrammonként 0,5-50 mg-ot, előnyösen 1-10 mg-ot alkalmazunk. Míg kisebb állatoknak csak néhány mg féregirtó szert adagolunk, a nagyobb állatoknak, például szarvasmarhának, juhnak stb. beadott mennyiségek már grammos nagyságrendbe esnek. A gyakorlatban a hatóanyagot vagy közvetlenül bekeverjük az állat takarmányába, vagy az állatgyógyászatban szokásosan használt hordozóanyagokkal formulázzuk. A hatóanyagot bekeverhetjük vagy diszpergálhatjuk a takarmány egyik alkotórészében, vagy könnyen lenyelhető tabletták vagy kapszulák, nyalható só- vagy vajtömbök, granulátumok vagy előre kikevert takarmány-labdacsok formájában alkalmazhatjuk. A hordozóanyag az általánosan használt gyógyászati hígítószer vagy kötőanyag lehet, például ilyen, könnyen hozzáférhető anyagok a következők: kukoricakeményítő, magnezit, laktóz, szacharin, kalcium-foszfát, zselatin, sztearinsav, magnézium-sztearát, dextrin, agar-agar, pektinek, növényi olajok, valamint injektálható, folyékony hordozóanyagok, például propilénglikol, N-metil-2-pirrolidon stb. Kívánt esetben egyéb hatóanyagok, például féregirtók, táplálék és ásványi adalékanyagok is felhasználhatók a formulázásnál. Az adagolás módja nagymértékben változhat, és miniig az adott követelményektől függ. A féregirtó hatás szempontjából előnyösek a tio-származékok, (X jelentése kénatom) és a szulfinil-származékok (X jelentése szulfinilcsoport). A féregirtó hatás vizsgálatakor néhány minta helyzeti izomerek keverékéből Ilit (R3 és R4 különbözők) A különböző minták hatását azonban gyakorlatilag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
