183089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
1 183 089 2 2. példa (6R,7R) -7 -[2-(2 -amino -4 -tiazolil) -2-(metoxi-imino) - -acetamido]-8-oxo-3- {[(1,4,5,6,-tetrahidro-4-metil-5,6 - -dioxo - asz - triazin-3-il)-tio]-metil }-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása. 19 g (6R,7R)-7- { 2-[2-(2-klóracetamido)-4-taizolil]- 2- -(metoxi-imino)-acetamido} -8-oxo-3-{ [(1,4,5,6-tetra - hidro4-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0.]okt-2-én-2-karbonsavat és 9,5 g tiokarbamidot 150 ml vízben szuszpendálunk. A reakcióelegy pH-ját nitrogén-atmoszférában kéverés közben 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8 értékre állítjuk be, mikoris narancssárga oldat keletkezik. A reakció-oldat pH-ját autotitrátor segítségével nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával állandóan 6,8-7,0 értéken tartjuk 6 órán át. A narancsszínű oldat pH-ját 100 %-os hangyasav hozzáadásával'3,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot leszúijük és 100 ml 10 %-os hangyasavval mossuk. A mosott anyag jelzése „1/”. A szűrletet 100 %-os hangyasavval pH 2,5 értékre savanyítjuk, mikoris további anyag válik ki. Az elegyet 1 órán át jégfürdőn állni hagyjuk, majd a kiváló anyagot leszűrjük és kevés jegesvízzel mossuk. Ennek az anyagnak a jelzése „I. frakció”. A narancs-barna színű „1/” jelzésű anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, majd a képződő narancs-barna színű oldat pH-ját 100 %-os hangyasavval 3,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot szűrjük és kidobjuk. A szűrlet pH-ját 100 %-os hangyasavval 2,5-re állítjuk be, mikoris újabb anyag válik ki. Az elegyet jégfürdőn 1 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló anyagot leszűrjük és kevés jegesvízzel mossuk. Ezen anyag jelzése „11. frakció”. Az I. frakciót és a II. frakciót együtt 500 ml etanolban szuszpendáljuk és forgóbepárlón a vizet eltávolítjuk. Ezután étert adunk hozzá, a kiváló anyagot leszűrjük és egymásután éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. Sárgás szilárd anyag alakjában 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk (jelzés „A”). Az I. és II. frakció anyalúgjait és mosófolyadékait 1,7 literről kb. 250 ml-re bepároljuk, a pH-t 100 %-os hangyasavval 2,5 értékre állítjuk be, az oldatot egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kikristályosodó anyagot leszűrjük és kevés vízzel mossuk. A mosott anyagot etanollal azeotropizáljuk. 4,3 g szilárd, gyakorla-. tilag színtelen cím szerinti vegyületet kapunk (jelzése „B”). Ez a termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint tisztább, mint az A-anyag. Tisztább cím szerinti vegyület előállítása céljából a B-anyagot 150 ml metanolban szuszpendáljuk és kévévé' közben 10 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsi, oldattal elegyítjük. Minthogy 10 perc múlva oldat keh i kezik, melyet 100 ml etanollal elegyítünk. Az elegyet va kuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. Etanol hozzáadása után az amorf nátriumsó kiválik, melyet leszűrünk, egymásután etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és 24 órán át 40 °C-on finom vákuumban szárítunk. Gyakorlatilag színtelen amorf por alakjában 3,1 g cím szerinti vegyületet kapjuk; [aj^ = -42,9° (c=l %., víz). A cím szerinti vegyület magrezonanciaspektrum alapján a Z- és E-izomerek 90:10 arányú keverékéből áll. A mikroanalízis a fent megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- {2-[2--(2 -klóracetamido)-4-tiazolil]-2-(metoxi-imino)-acetami - do}-8-oxo-3-{[(l,4,5,6-tetrahidro4-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3 -il)-tío]-metil} -5-íia-l -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2- -én-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 44g(7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l ,4,5,6-tetrahidro- 4 -metil -5,6 -dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavat 600 ml víz és 300 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját nitrogén-atmoszférában autotitrátor segítségével 2 n nátriumhidroxid becsepegtetésével 7,8-ra állítjuk be. A képződő barna oldatot 0—5 °C-ra hűtjük, majd 15 perc alatt 2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(Z-metoxi-imino)-acetilklorid tetrahidrafurános oldatával cseppenként elegyítjük (a savkloridot az 1. példában leírt módszerrel 44,5 g megfelelő karbonsavból állítjuk elő). A reakcióelegyet 2,5 órán át 25 °C-on 8-as pH-értéken keverjük. Az acilező-elegy pH-ját autotitrátor segítségével 2 n nátrimhidroxid-oldat hozzáadásával 7,8-8 értéken tartjuk. A sötét színű oldatból a tetrahidrofuránt vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. Az oldatot vízzel 2 literre hígítjuk. A pH-t 2 n kénsavval 2-re állítjuk be. A kiváló anyagot leszűrjük, 1 liter vízzel mossuk és vákuumban 40 °C-on 2 napon át szárítjuk. A kapott 60 g nyers terméket tisztítás céljából 100 ml víz és 300 ml aceton elegyében oldjuk. Á sötét színű oldatot acetonnal 2 literre hígítjuk. A kiváló sötét színű anyagot leszűrjük és kidobjuk. A szűrletet 1 liter etilacetáttal elegyítjük és vákuumban 40 °C-on 1 liter oldószert ledesztillálunk. Az oldatot 2 liter etilacetáttal hígítjuk. A kiváló drappos-barna anyagot kidobjuk. A szűrletet vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó savat leszűrjük. A kapott savat átkristályosítás céljából 800 ml metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és feloldjuk. Az oldatot 25 °C-ra hűtjük és a kevés narancsszínű anyagot leszűrjük. A sárga szűrletet 1,5 órán át jégfürdőn keverjük, majd a kristályosán kiváló savat leszűrjük, metanollal és alacsony forráspontú petroléterrel egymásután mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. Drapp kristályok alakjában a kívánt kiindulási anyagot kapjuk, hozam 19,5 g. A termék magrezonanciaspektruma alapján a Z- és E-izomerek 75:25 arányú keverékéből áll, [a]* = -127,9° (c=l %, dimetilformamid). 3. példa (6R,7R)-7-[2-(2-Amino4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3- ( [(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivalojloxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0 ,]okt-2-én -2 -karbonsav-pivaloiloximetil - -észter előállítása. 1,85 g, az 1. példa szerint előállított cefalosporin-dinátriumsót 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és nitrogén-atmoszférában 0 5 f-on 1 .‘5 g pi .doiloximetiljodiddal elegyítjük. A reakvioeUgy ! 10 percen át 0 5 °C-on keverjük, majd 500 ml etriaceiátba öntjük. Az elegyet vízzel háromszor, 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 35 °C-on erősen bepároljuk. Éter hozzáadásakor a cím szerinti amorf vegyület válik ki, melyet leszűrünk, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és finom vákuumban 25 °C-on egy éjjelen át szárítunk. Drapp amorf por alakjában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék magrezonanciaspektruma és nrikroanalízise a fent megadott szerkezetnek felel meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 bb 60 65 6
