183089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
1 183 089 2 aminnal. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. vizes alkálifémhidroxidok előnyösen nátriumhidroxid; alkálifémkarbonát, pl. káliumkarbonát vagy kis szénatomszámú alkil-amin, pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen vizet vagy víznek iners szerves oldószerekkel (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) képezett elegyét alkalmazhatjuk. Reakcióközegként továbbá aprotikus szerves oldószereket (pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy hexametilfoszforsavtriamid) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületek szilil-származékainak felhasználása esetén vízmentes közegben dolgozunk. A (III) általános képletű 7-amino-vegyületek és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes funkcionális származékaik reakcióját célszerűen kb. —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0-10 °C-on végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint egy (II) általános képletű kiindulási anyagban levő R1 védő-csoportot lehasítunk. A savas hidrolízissel lehasítható védőcsoportot. előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak segítségével hasíthatjuk le. E célra a hangyasav és a trifluorecetsav különösen előnyösnek bizonyult. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk (pl. 0—40 °C-on). A lúgosán lehasítható védő-csóportokat általában híg vizes lúggal 0-30 °C-os hőmérsékleten távolíthatjuk el. A klór-acetil-, bróm-acetil- és jód-acetil védő-csoportokat tiokarbamiddal savas, semleges vagy lúgos közegben kb. 0—30 °C-os hőmérsékleten hasíthatjuk le. Eljárásunk során a védő-csoportot hidrogenolitikus úton (pl. benzilcsoport esetében) nem hasíthatjuk le, minthogy ez esetben az oxim-csoport aminocsoporttá redukálódna. A fenti eljárás elvégzése után a reakciótermékben jelenlevő karboxil-védő-csoportot kívánt esetben lehasíthatjuk. A szilil-védő-csoportokat (szilil-észterek) vizes kezeléssel különösen könnyen lehasíthatjuk. A kis szénatomszámú alkalnoiloxialkil-, alkoxikarboniloxialkil-, laktonil-, alkoximetil- és alkanoilaminometil-észtereket előnyösen enzimes úton egy megfelelő észterázzal (kb. 20-40 °C-on) hasíthatjuk le. A só alakjában védett karboxilcsoportok (pl. trietilaminnal képezett sók) felszabadítását savas kezeléssel (előnyösen sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy citromsavval) végezhetjük el. A karboxilcsoporton levő védő-csoportot az R1 védőcsoport lehasításánál ismertetett módon távolíthatjuk eh Az (I) általános képletű kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-észtereket (R jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoport) oly módon állíthatjuk elő, hogy egy kapott (I) általános képletű karbonsavat (R jelentése hidrogénatom) a kívánt észter-csoportot tartalmazó halogeniddel (előnyösen a megfelelő jodiddal) reagáltatjuk. A reakciót valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxid vagy -karbonát vagy szerves amin, pl. trietilamin) segítségével gyorsíthatjuk. Az X helyén 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben levő enol-csoportot ekkor a megfelelő (I) általános képletű éter képződése közben éterézzük (az (I) általános képletben mindkét R kis szénatomszámú alkalniloxialkil-csoportot jelent). A reakciót előnyösen a megfelelő halogenid feleslegben vett mennyiségével végezhetjük el. Az észterezést és az éterezést előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dimetilacetamid, hexametilfoszforsavtriamid, dimetilszulfoxid vagy előnyösen dimetilformamid) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet előnyösen kb. 0-40 °C lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak és hidrátjainak, valamint a sók hidrátjainak előállítását önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű megfelelő bázissal reagáltatjuk célszerűen oldószeres közegben (pl. víz vagy szerves oldószerek, pl. etanol, metanol, aceton stb.). Két ekvivalens bázis felhasználásakor X helyén 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (tautomer enol-forma) esetében di-só keletkezik. A sóképzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában szobahőmérsékleten végezhetjük el, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten (kb. 0-50 °C-on) is dolgozhatunk. A hidrátok a vegyületek előállítása során általában automatikusan képződnek vagy pedig a vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai révén jöhetnek létre. A hidrátok célzott előállítása esetén oly módon járhatunk el, hogy egy teljesen vagy részben vízmentes terméket [(I) általános képletű vegyületet vagy sóját] nedves atmoszféra hatásának tesszük ki mintegy 10-40 °C hőmérsékleten. A (III) általános képletű 7-amino-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése kilépő csoport) valamely (VI) általános képletű tiollal reagáltatunk (mely képletben X jelentése a fent megadott). Az Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom), aciloxi-csoport (pl. kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, mint pl. acetoxi-csoport) kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport (pl. meziloxi- vagy toziloxi-csopo vagy szido-csoport lehet. A (VII) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű tiolok reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el, így pl. mintegy 40-80 °C-os hőmérsékleten célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten - vízben vagy mintegy 6 és 7 közötti - előnyösen 6,5 — pH-jú pufferben dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek szín- és anti-izomerjeit tartalmazó keveréket önmagukban ismert módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel megfelelő oldószer-elegyek felhasználásával) a megfelelő szín- és anti-izomerekre szétválaszthatjuk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, valamint e vegyületek hidrátjai antibiotikus, különösen bakteriad hatással rendelkeznek. E vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal (beleértve különböző (3-laktamáz-képző StaphylocQccusokat és különböző ß- laktamáz -képző Gram-negatív baktériumokat, mint pl. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus és Klebsiella-fajok) szemben széles hatásspektrummal rendelkeznek. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, sóikat és e vegyületek hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Felnőtteknél a napi dózis kb. 0,1-2 g. Az (I) általános képletű vegyületeket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
