183089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
1 183 089 2 tartalmazó készítmények parenterális adagolásra különösen alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek antimikróbás hatását az alábbi teszttel igazoljuk. Teszt-vegyületként az (I) általános képletü vegyületek alábbi előnyös képviselőit alkalmazzuk: A-vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino4-tiazolil)- 2 -(Z - -metoxi-imino)-acetamido]-3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2 - -metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil } -8-oxo-5-tia - ]-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav., B-vegyület: (6R,7R)-7-{ 2-[2-(2-klóracetamido)4-tiazolil]-2-(Z-metoxi-imino)-acetamicio } -3- {[(2,5 - dihidro-6-hidroxi-2-metil-.5-oxo-asz-triazin-3-il)- tio ] - metil}-8 - oxo-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav. Az in vitro aktivitást a minimális gátlási koncentráció formájában (üg/ml) fejezzük ki. A B Haemophilus influenzae 1. törzs 0,08 1,2 2. törzs 0,005 0,3 3. törzs 0,005 0,16 4. törzs 0,005 0,16 5. törzs 0,0025 0.08 6. törzs 0,0025 0,16 7. törzs 0,0025 0,16 Klebsiella pneumoniae 1,2 10 Escherichia coli 1. törzs 0,02 0,16 2. törzs 0,6 5 Proteus mirabilis 1. törzs < 0,01 0,08 2. törzs < 0,01 0,16 Proteus vulgaris < 0,01 0,16 Proteus rettgerl < 0,01 0,16 Staphylococcus aureus ATCC 6538 törzs 2,5 2,5, Penicillinrezisztens törzs 2,5 5 Pseudomonas aeruginosa 1. törzs 0,3 1,2 2. törzs 10 > 80 3. törzs 2,5 40 4. törzs 5 80 5. törzs 5 80 6. törzs 10 80 7. törzs 5 80 Serratia marcejcens 0,08 2,5 Az in vivo aktivitást a következőképpen határozzuk meg: 5-5 egérből álló csoportok állatait Escherichia coli vizes szuszpenziójával intraperitoneálisan megfertőzzük. A teszt-vegyületet fiziológiás konyhasó-oldatban a fertőzés után háromszor - azaz 1 órával, 2,5 órával és 4 órával - szubkután adagoljuk. A túlélő állatok számát a 4. napon határozzuk meg. Különböző dózisokat alkalmazunk és a kísérleti állatok 50 %-ának túlélését biztosító dózist (CDS0 mg/kg) interpolálással meghatározzuk. Teszt-vegy ület A B CDSo, mg/kg < 0,005 0,16 Toxicitás Teszt-vegy ület A B LD50,mg/kg i.v. 250 500 250—500 s.c. > 4000 2000-4000 p.o. >5000 >5000 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, anesztetikumok vagy pufferek), továbbá gyógyászatilag értékes további komponenseket tartalmazhatnak. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik, valamint hidrátjaik előnyösen parenterálisan alkalmazhatók, éspedig különösen előnyösen szokásos ágensekkel (pl. víz vagy izotóniás nátriumklorid-oldat) felhígítható liofilizátumok vagy szárazporampullák alakjában. Az R helyén kis szénatomszámú alkanoiloxialkil-csoportot tartalmazó (l) általános képletü vegyületeket és sóikat, valamint hidrátjaikat enterálisan is adagolhatjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa (6R, 7R) -7- [2- (2-amino- 4 -tiazolil) -2- (Z-metoxi-imino)-acetamido] -3 {[(2,5-dihidro -6- hidroxi -2-metil-5-oxo-azs-triazin-3-il)-tio] -metil } -8-oxo -5- tia -1- aza-biciklo [4.2.O.] okt -2- én -2- karbonsav-dinátriumsó előállítása. 15,3 g (6R,7R)-7- [2-[2-(2-klóracetamido)4-tiazolil]-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido} - 3 - { [(2,5-dihidro -6- -hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0.] okt-2-én-2-karbonsavat (I. frakció, lásd az alábbiakban) és 5 g tiokarbamidot 150 ml vízben szuszpendálunk. A pH-t nitrogén-atmoszférában telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8 és 7,0 közötti értékre állítjuk be, mikoris narancssárga oldat képződik. A reakció-oldat pH-ját autotitrátor segítségével nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6 órán át 6,8 értéken tartjuk. Ezután 2,5 g tiokarbamidot adunk hozzá és az oldatot további 3 órán át keverjük, miközben a pH-t telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6,8 értéken tartjuk. A vörös oldatot egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk; ekkor az oldat színe sötétebb lesz. Az oldat pH-ját 100 %-os hangyasav hozzáadásával 2,0-2,5 értékre állítjuk be. A kiváló anyagot leszűrjük és 100 ml 10 %-os hangyasavval mossuk. Az anyalúgot elöntjük. A leszűrt barnás színű anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
