183087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirano- és tiopirano-kinolinok előállítására
1 183 087 2 propilcsoportot jelent. Előnyös, ha mindkét E csoport azonos jelentésű és karboxilcsoport. R9 előnyösen hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, például propilcsoportot jelent. Előnyös, ha Z oxigénatom. Előnyös az is, ha R4 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő. Ha R4 halogénatomot jelent, az brómatom vagy előnyösen klóratom lehet. Ha R4 alkoxicsoportot képvisel, előnyös, ha az metoxi- vagy etoxicsoport, ha R4 jelentése alkiltiocsoport, előnyös, ha az etiltiocsoport és Ha R4 —NRjR2 általános képletű csoportot képvisel, előnyös, ha az alkilamino-, például etilamino- vagy metilaminocsoport. Előnyösek az 1., 3. és 4. példa vegyületei, különösen előnyös az 1. példa vegyülete. Az 5-tetrazolilcsoport a XXIV képletnek felel meg. A tetrazolil- és a terazolil-karbamoil-csoportqk ugyanúgy, mint bizonyos I általános képletű vegyületek és azok közbenső termékei tautomer formákban fordulhatnak elő, így például azok, amelyben R4 hidroxilcsoportot jelent, keto- vagy tioketo-formában is előfordulhatnak. Az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatiig elfogadható származékai azért értékesek, mert állatokon farmakológiai hatást mutatnak, különösen pedig azért, mert gátolják olyan farmakológiai mediátorok felszabadulását és/vagy hatását, amelyek bizonyos típusú antitest és specifikusan antigén in vivo kombinációjából keletkeznek, például reagin antitest és specifikus antigén kombinációjából (lásd az 1 292 601 számú nagy-britaniniai szabadalmi leírás 27. példája). Azt találtuk továbbá, hogy ezeket az új vegyületek gátolják a hizósejt degranulálódást, és emberen és állatokon végzett kísérletekben interferálnak a reflexpályákkal, különösen a tüdő működésével összefüggő reflexekkel. Emberen az új vegyületek előzetes beadása gátolja azokat a szubjektív és objektív változásokat, amelyeket érzékeny egyéneken specifikus antigén inhalálása vált ki. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát reverzibilis légúti elzáródás ekezelésére és /vagy fokozott váladékképződés megelőzésére használhatók. így az új vegyületek allergiás asztma, úgynevezett „belső”asztma (amikor nem mutatható ki külső antigénnal szembeni érzékenység, indukált asztma), farmer tüdő (akut granulómás pneumonitis), madárürülék által kiváltott tüdő-túlérzékenység, bronchitis, köhögések (beleértve a szamárköhösét) és a közönséges megfázással együttjáró orr- és hörgőelzáródás kezelésére alkalmasak. Az új vegyületek egyéb olyan állapotok kezelésére is használhatók, amikor a betegségért antigén-antitest-reakciók vagy túl nagy mennyiségű váladékképződés a felelős, vagy amelyet ilyen tünetek kísérnek. Az új vegyületeket számos egyéb esetben is alkalmazhatjuk emberen (és hasonló esetekben állatokon, például szarvasmarhán, lovakon, sertéseken, macskákon és kutyákon). A fentiekben említett esetekben a beadandó adag természetesen az alkalmazott vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kívánt kezeléstől függ. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk, ha a vegyületeket az 1 292 601 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 27. példájában leírt kísérletben 0,001—50 mg/állat testsúly kg adagban adagoljuk. Ember esetén a teljes napi adag 0,001 mg és 2000 mg közötti, előnyösen 0,001 mg és 1000 mg közötti, még előnyösebb esetben 0,01 mg és 200 mg közötti, a legelőnyösebb esetben pedig 0,1 mg és 60 mg közötti, amelyet napi 1-6 adagra osztva adhatunk be, vagy beadhatjuk elnyújtott hatású készítmény alakjában is. Az inhalálással vagy lenyeléssel való beadásra alkalmas adagolási egységek 0,001—200 mg, előnyösen 0,001-50 mg, még előnyösebb esetben 0,01—20 mg és a legelőnyösebb esetben 0,01—10 mg hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen szilárd vagy folyékony, gyógyászatiig elfogadható hígítószerrel, hordozóanyaggal vagy adjuvánssal összekverve. A vegyületeket az 1 292 601 sz. brit szabadalmi leírás 27. példája szerinti kísérletet megismételve vizsgáltuk. A hivatkozott brit szabadalmi leírás szerinti nátrium-kromoglikát hatását „l”-nek véve, azt tapasztaltuk, hogy a következőkben megadott példák szerinti vegyületek az alábbi hatást mutatják: Példa szerinti vegyület Hatásfoka . 1. 2,5 2. 2,9 3. 7,4 4. 11 6. 5,8 7. 3,1 8. 7,9 16. 1,7 19. 2,9 21. 1,3 22. 4,3 23. 1,1 24. 42 26. 6,2 27. S 29. 1,5 32. 5,8 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket számos egyéb gyógyászati hatású anyaggal együtt alkalmazhatjuk. Szükség esetén összekverhetjük az új vegyületeket egy vagy több más hatóanyaggal, vagy az új vegyületeket kémiailag köthetjük össze egy vagy több más hatóanyaggal, például só- vagy észterképzéssel. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható származékai előnye, hogy hatásosabbak és kevesebb nemkívánatos mellékhatást váltanak ki bizonyos farmakológiai modelleken vagy hosszabb hatásúak, mint a hasonló szerkezetű vegyületek. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek egy I általános képletű vegyületet, vagy annak egy gyógyászatiig elfogadható származékát tartalmazzák előnyösen 80 % alatti, különösen 50 súly% alatti mennyiségben, gyógyászatiig elfogadható adjuvánssal, hígítószerrel v agy hordozóanyaggal összekeverve. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kísérleti példákkal szemléltetjük. 1. példa 6 - Klór - 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano[3,2 - g] kinolin-2,8-dikar!>onsav-dinátriumsó (a) 6 - Klór - 8 - metoxikarbonil - 4 - oxo -10 - pro-. pil4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
