183087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirano- és tiopirano-kinolinok előállítására
1 183 087 2 kező savhalogenidet intramolekuláris Friedel-Crafts reakciónak vetjük alá. Ebben az eljárásban a két R” csoport eltérő lehet, előnyös esetben azonban azonosak. A (b) (i) és (b) (ii) eljárásokban általában az I általános képletü szabad savat vagy annak egy észterét kapjuk. A (c) eljárás reakciókörülményei között közömbös oldószerek az olyan oldószereket foglalják magukban, amelyekben mindkét reagens oldódik. A reakciót előnyösen körülbelül 20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő" körülbelül 1—20 óra. A reakcióhoz felhasznált azid előnyösen ammóniumazid vagy egy alkálifémazid. A reakciót kívánt esetben egy elektronakceptor, például alumíniumklorid jelenlétében valósítjuk meg. A (d) eljárásban alkalmazott anlmíiid előnyösen egy olyan típusú vegyes anhidrid, amely előnyösen úgy hasad szét, hogy főtermékként a kívánt karboxamidotetrazol keletkezzen. Ha savhalogenidet használunk, akkor az előnyösen egy savklorid lehet. A reagáltatást előnyösen vízmentes körülmények között valósíthatjuk meg. közömbös oldószerben, például píridinben vagy dímetilformamidban. A reakciót előnyösen egy savakceptor, például trietilamin jelenlétében végezzük. A reagáltatást előnyösen körülbelül 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ha észtert használunk, előnyösen rövidszénláncú alkilésztert vagy egy nitrofenilésztert, például egy p-nitrofenilésztert alkalmazunk, és a reagáltatást olyan oldószerben végezzük, amely a reakciókörülményei között közömbös, például dimetilformamidban vagy jégecetben, körülbelül 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Az e) eljárásban az R^ csoport -OR3b vagy -SR3b általános képletű csoport, ahol R3b jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport (vagy annak szulfonil- vagy szulfinilszármazéka), nitrocsoport, más halogénatom, például fluoratom vagy diazóniumcsoport lehet. Előnyös, ha az R4q csoport hidroxilcsoport. A szelektív halogénezést egy halogént szolgáltató szerrel valósíthatjuk meg, például klórral vagy egy foszforoxihalogeniddel, például foszforoxikloriddal, foszforoxibromiddal, egy foszfortri- vagy pentahalogeniddel, például foszfortrikloriddal vagy foszforpentakloriddal vagy pedig tionilkloriddal. *Ha R4q diazocsoportot jelent, a halogént szolgáltató szer például egy rézhalogenid, például réz(I)klorid lehet. A reagáltatást olyan oldószerben végezhetjük, amely a reakció körülményei között közömbös, például benzolban, dekáimban vagy klórozott szénhidrogén-oldószerben. A reakciót előnyösen valósíthatjuk meg 25 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen VI általános képletű savat vagy észtert alkalmazunk. Az (f) eljárás, ha az halogénezést is foglal magában, lényegében ugyanolyan körülmények között valósíthatjuk meg, mint az (e) eljárást, előnyösen egyidejűleg dehidratáló és halogénező szerként szolgáló foszfortriktoridot vagy foszforoxikloridot használva. Ha az eljárás nem foglal magában halogénezést, dehidratálószert, így klórszulfonsavat, kénsavat vagy polifoszforsavat használhatunk vagy a ciklizálást elvégezhetjük hővel, például megfelelő, magas forráspontú oldószerben. A (g) eljárásban a kilépő csoport előnyösen egy anionképző csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy pedig metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonátcsoport. A reagáltatást előnyösen olyan oldószerben végezzük, amely a reakció körülményei között közömbös. A (h) eljárásban a reagáltatást a reakció körülményei között közömbös oldószerben, például dimetilformamidban vagy etanolban végezzük, megnövelt hőmérsékleten, például 25 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. A kilépő csoport ugyanolyan csoport, mint a (g) eljárásban, halogénatom. Ha mind A, mind B hidrogénatomot jelent, az (i) eljárás dehidrogénezés. Ezt a dehidrogénezést megvalósíthatjuk katalitikusán, oxidációval vagy közvetett módon halogéné zéssel és ezt követő dehidrohalogénezéssel. A reagáltatást a reakció körülményei között közömbös oldószerben végezhetjük, megnövelt hőmérsékleten, például 20—150°C-on. A (j) (i) eljárásban a redukció hidrogénezés lehet, például katalitikus hidrogénezés. A reakciót előnyösen körülbelül 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A (j) (ii) eljárásban olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4 jelentése —NHR! csoport, ahol Rí alkilcsoport, az eljárást megvalósíthatjuk egy megfelelő alkilhalogeniddel, alkilszulfáttal, egy trialkoxóniumbórfluoriddal vagy egy alkoxiszulfonilfluoriddal. A reakciót megvalósíthatjuk valamely olyan oldószerben, amely a reakció körülményei között közömbös, körülbelül —20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (k) eljárásban a reagáltatást a Claisen-átrendeződés szokásos körülményei között végezhetjük, példul körülbelül 170°C és 250 °C között hőmérsékleten, adott esetben egy magas forráspontú olyan oldószerben, amely a re rkció körülményei között közömbös. Az m) eljárás hidrolízist foglal magában. Az n) (i) eljárásban a redukciót kémiai vagy katalitikus úton végezhetjük. Az r) eljárást megfelelő oxidálószerrel végezhetjük, körálbelül 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. A gyógyászatilag elfogadható sóvá való átalakítására képes vegyületek olyan vegyületeket, például bázisokat vagy ioncserélő gyantákat ölelnek fel, melyek gyógyászai ilag elfogadható kationokat, például nátrium, kálium-, kalcium-, ammóniumiont vagy megfelelő, ntirogéntartalmú szerves kationokat tartalmaznak. Általában előnyös, ha a gyógyászatilag elfogadható sót oly módon állítjuk elő, hogy az I általános képletű szabad savat vagy annak egy észterét, például rövidszénláncú alk lészterét egy megfelelő bázissal, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal kezeljük vizes oldatban vagy egy megfelelő só átalakításával. Ha egy erősen bázikus vegyületct használunk, ügyelni kell arra, például a hőmérsékletet megfelelő alacsony értéken tartva, hogy az I általános képletű vegyület ne szenvedjen hidrolízist vagy eg>éb módon se károsodjon. A gyógyászatilag elfogadható sót a reakcióelegyből például oldószeres lecsapással és/vagy az oldószer elpárologtatásával, például fagyasztva szárítással nyerhetjük ki. Az (a)—(r) eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy maguk is I általános képletű vegyületek vagy pedig ismert vegyületekből önmagában'ismert eljárásokkal állíthatók elő. Számos kiindulási anyag előállítását leírjuk a példákban, más kiindulási anyagokat a példákban leírt eljárások analógiájára vagy az (a)-(r) eljárások analógiájára állíthatunk elő. Bizonyos kiindu5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
