183086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-tipusú szteroidok hidroxi-acetil-oldalláncának kialakítására
1 183 086 2 alkalmazható vegyületek előállításához, vagy maguk is értékes fiziológiás hatásokkal rendelkeznek, így különösen melegvérűek és elsősorban az ember természetes hormonjainak agonistái és antagonistái. A találmány nem csupán a természetben elsősorban előforduló D-sorozatú szteroidok, hanem az L-sorozat megfelelő antipódjainak és a két antipód racém elegyeinek az előállítására is vonatkozik. Ezért a „szteroid” fogalmat az egész leírásban így kell értelmezni. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon foganatosítási módjai is, amelyeknél valamely kiindulási vegyületet a reakció körülményei között állítunk elő. A találmány szerinti eljárást a következő példákon ismertetjük, annak jobb megvilágítása céljából. 1. példa a) Argongáz-légkörben 34 g káliumból és 980 ml terc-butil-alkoholból kálium-terc-butoxid-oldatot készítünk, majd ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten és argongázlégkörben gyorsan hozzácsepegtetjük 45 g 3,3-(etilén-ditio)-19-hidroxi-androszta4,6-dién-17-on 1000 ml, 1,2-dimetoxi-etánban készített oldatát. 15 perces keverés után a reakciókeveréket 90 perc leforgása alatt 25 °C-on elkeverjük 35,5 g tozil-metil-izocianid 1000 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült oldatával, majd a rendszert további egy órás keverés után jeges vízbe öntjük. Elválasztjuk a szerves réteget, a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat pedig vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vízsugár-szivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével 24 g 3,3-(etiÍén-ditio)-170-ciano-androszta-4,6-dién-19-ol-t eluálunk, amely a metiléndiklorid-diizopropiléter-elegyből való egyszeri kristályosítás után 180-181 °C-on olvad. [a]D = +162° (c - 0,14; kloroformban). Az eluálást ugyanezzel az oldószereleggyel folytatva 12 g 3,3 -(etilén-ditio)-17a-ciano-androszta-4,6- -dién-19-ol-t kapunk, amely a metiléndiklorid-etilacetátoldószerelegyből végrehajtott kristályosítás után 211 — 213 °C-on olvad;[a]p = +61° (c = 0,48; kloroformban). b) 24 g 3,3-(etilén-ditio)-17/3-ciano-androszta4,6- -dién-19-ol 450 ml 1,2-dimetoxi-etánban készített oldatát -25 °C-on, 15 perc leforgása alatt keverés közben, cseppenként elegyítjük diizobutil-alumínium-hidrid toluolban készített, 400 ml mennyiségű, 20%-os oldatával, majd az elegyet 25 °C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten még egy órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, és 1 órán át keverjük. A terméket metilén-dikloriddal felvesszük és a szerves fázist sorrendben vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szántjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 95% toluolt és 5% etil-acetátot tartalmazó eleggyel végrehajtott eluálással kapjuk meg a 3,3-(etilén-ditio)-19-hidróxi-androszta4,6-dién-1 70-karbaldehidet, amelynek olvadáspontja a metiléndiklorid-diizopropiléter-elegyből végrehajtott kristályosítás után 165—166 °C; [afo = +198° (c = = 0,474, kloroformban). c) 6,7 ml formaldehid-dimetil-tioacetál-S-oxid (metiltiometil-metil-szulfoxid) 80 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -20 °C-on argongáz-légkörben úgy adjuk cseppenként butil-lítiumhexánban készített 1,6-mólos, 13,5 ml mennyiségű oldatát, hogy közben a hőmérseKlei ne emelkedjék -17 °C fölé. E reakciókeverékhez ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 13 g 3,3-(etilén-ditio)- 19-hidroxi-androszta4,6-dién-17/3-karbaldehid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és a rendszert további fél órán át keverjük. A reakciókeveréket most jeges vízbe öntjük és a terméket etil-acetáttal felvesszük. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vízsugárszivattyűval előállított vákuumban bepároljuk és i maradékot szilikagél kromatografáló oszlopra visszük. Hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva regeneráljuk a nem reagált kiindulási vegyületet. Ezután 2:1 arányú etilacetát-aceton-eleggyel olyan frakciókat eluálunk, amelyekből bepárlás után a 3,3-(etilén-ditio)-21 - -(metil-szulfinil)-21-(metil-tio)-pregna4,6 - dién -19,20 - -dióit kristályosán kapjuk. Ezt alakítjuk tovább. d) A c) szerint kapott anyagból 15,9 g-ot 960 ml acetonban elkeverünk 42 ml vízzel, 12 higany(U)-kloriddal és 12 g kadmium-karbonáttal. A keveréket 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nuccsszűrőn szilikagél rétegen át leszívatjuk. Á szűrőlepényt metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot egyesítjük az eredeti szűrlettel és bepároljuk. A kapott nyers 19,20-dihidroxi-21- (metil-szulfinil)-21 -(metil-tio)-pregna4,6-dién-3-ont a következő lépésben közvetlenül dolgozzuk fel. e) A d) lépésben kapott anyagot 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot elkeverjük 50 ml 5 n sósav-oldattal és a rendszert 13 órán át szobahőmérsékleten' keverjük. A reakciókeveréket 2 liter jeges vízbe öntjük, majd a terméket metilén-dikloriddal felvesszük. Az egyesített kivonatokat híg nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, végül telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vízsugárszivattyűval előállított vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 2:1 arányú hexán-acetoneleggyel végrehajtott eluálásután kapott 19,21-dihidroxi-pregna4,6-dién-3,20-dion aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítást követően 163-165 °C-on olvad. Kitermelés (a 170-karbaldehidre számítva): 77 %. 2. példa Az 1. példában leírthoz hasonló módon kaptunk 3.3- (etilén-ditio)-19-hidroxi-androszt -4- én -17 - on-ból olyan izomerelegyet, amelyből a 205-206 °C-on olvadó 3.3- (etilén-ditio)-170-ciano-androszt4-én-19-ol-t és a 171-172 °C-on olvadó 3,3-(etilén-ditio)-17a-ciano-androszt4-én-19-ol-t különítjük el. Az első izomert amorf 3.3- (etilén-ditio)-19-hidroxi-androszt4-én-17/3-karbaldehiddé redukáljuk, amelyet 3,3-etilénditio-21|i-metúszul finil-21 £-metiltio-17(3-pregn4-én-19,20| -diol-izornereleggyé alakítunk, amelyből két lépésben, (a 17/3-karbaldehidre számítva) 73 %-os kitermeléssel kapjuk a 163— 168 °C-on olvadó 19,21-dihidroxi-pregn4-én-3,20-diont. A megfelelő 19,21-diacetát olvadáspontja 124—125 °C (a 17a-epimerrel alkotott keverékének elegy-olvadáspontja olvadáspont-csökkenést mutat). 3. példa Az 1. példában ismertetetthez hasonló módon a 3,3-(etilén-ditio)-18,18-difluor-androszt4 - én - 17-onból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
