183086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-tipusú szteroidok hidroxi-acetil-oldalláncának kialakítására
1 183 086 2 I általános képletű vegyületek, ahol St az St általános képletű kétvegyértékű szteroidgyököt jelenti, ahol n = 1 vagy 2, Rl hidrogénatomot, metilcsoportot, szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterézétt vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett hidroxi-metil-csoportot vagy formilcsoportot képvisel, R2 adott esetben halogénezett metilcsoportot, hidroxi metil-csoportot vagy formilcsoportot jelent, és amely szteroidgyokben az 1-16 helyek közül egynél vagy többnél kettős kötések, halogénatomok, rövidszénláncú alkilcsoportok, hidroxilcsoportok vagy oxocsoportok lehetnek egyenként vagy célszerűen kombinációban jelen. A kettős kötések 1,2-, 4,5-, 5,6-, 6,7- és/vagy 9,11-helyzetben lehetnek, vagy az A gyűrű teljesen aromás, a hidroxilcsoportok 3/3- és/vagy 11/3-helyzetben, a halogénatom, így különösen a klór- és fluoratom a 9a-helyzetben, a metilcsoportok a 2a-, 2/3-, 7a- és 16a-helyzetben, az oxocsoport a 3-helyzetben fordulhat elő. Az A és B gyűrűkben a legelőnyösebb szubsztituens-kombinációkhoz tartozik például a 3/3-hidroxi-5-én-csoportosulás, 3-hidroxi-l ,3,5/10/-trién-csoportosulás, valamint egy szabad, ketalizált vagy tioketalizált 3-oxo-4-én- és 3-oxo-4,6-dién-csoportosulás. A C gyűrű különösen előnyös - és az A és B gyűrűk szubsztituenseivel tovább kombinálható — funkciós csoportjai közé tartozik elsősorban a 9,11-kettős kötés és a 11/3-hidroxilcsoport. A „rövidszénláncú” kifejezés legfeljebb 7, előnyösen pedig legfeljebb 4 szénatommal rendelkező szerves gyököt jelöl. Az n szám jelentése előnyösen 1. Rövidszénláncú alkilgyökön ennek megfelelően például n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, elágazott vagy előnyösen egyenesláncú pentil-, hexil- vagy heptilcsoportot, elsősorban azonban etilvagy metilcsoportot jelent. Az R2 jelentésében szereplő metilcsoport egy vagy több halogénatommal, így különösen fluor- és/vagy klóratommal szubsztituált is lehet, ilyen például a difluor-. -metil-csoport. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületekként alkalmazott szteroidaldehidek a St/H/-CH=0 II általános képlettel írhatók le, amelyben St jelentése a fent már meghatározott. E kiindulási vegyületek vagy már ismertek, vagy pedig általánosan ismert módszerekkel előállíthatok. Eljárhatunk például Wittig módszere szerint oly módon, hogy valamely 17-, illetve 17a-oxo-vegyületet metoxi-metilén-trifenil-foszforánnal vagy ehhez hasonló vegyülettel reagáltatunk, majd a közbenső vegyületként keletkezett 17-, illetve 17a-(metoxi-metilén)-vegyületet savkatalizátor jelenlétében hidrolizáljuk. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy ezzel az eljárással csak a termodinamikailag állandó 17j8-, illetve 17a/3- izomer állítható elő. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyeket önmagukban ismert eljárási lépések újszerű, ' sajátos és különösen előnyös kombinációjával állítunk elő. A találmány szerinti eljárás ezen előnyös foganatosítási módját az jellemzi, hogy valamely St =0 III általános képletű ketont, amelyben St jelentése a fenti, először tozil-metil-izocianiddal (Ts-CH2 -NC) a megfelelő St/H/—C=N IV általános képletű ciano-szteroiddá alakítunk, ez utóbbi vegyületet önmagában ismert módon, pl. diizobutil-alumínium-hidriddel vagy más hasonló redukálószerrel a megfelelő és fent már leírt II általános képletű szteroid-karbaldehiddé redukáljuk, majd ezt a karbaldehidet a találmány szerinti alapeljárás lépéseivel az I általános képletű végtermékké alakítjuk. A molekulában adott esetben jelenlevő, de a reakcióban részt nem vevő valamennyi oxo-csoportot a fenti előnyös foganatosítási mód keretében alkalmazott reakciók során is előnyös átmenetileg, előnyösen az alapeljárásismertetése során leírt módon megvédeni. Előnyös, ha ezt a védelmet nem csupán a cianovegyület előállítása, majd ennek redukciója szakaszára, hanem a redukált vegyületnek a fémorganikus vegyülettel a találmány szerint lefolytatott reakciójára is kiterjesztjük. A III általános képletű vegyületet a tozil-metil-izonitrillel önmagában ismert módon és körülmények között reagáltatjuk, előnyösen a Tetrahedron 31, 2151 és 2157 (1975)-ben ismertetett módon. Ennél az eljárásnál a- és /3-izomerek elegyét kapjuk termékként, az elegy azonban szokványos fizikai szétválasztási módszerekkel felbontható és az egyes izomerek elkülöníthetők. Ez a módszer különösen az egyébként igen nehézkesen megkapható a-sorozatú izomerek, tehát a termodinamikailag kevésbé állandó izomerek előállításánál bizonyult igen előnyösnek. A IV általános képletű cianovegyületeknek a II átalános képletű karbaldehidekké való redukciója ugyancsak önmagában ismert módon végezhető el, különösen — a J. Org. Chem. 29., 3046 (1964) és a J. Org. Chem. 35., 858 (1970) közleményeiben ismertetetthez hasonló módszerrel — a [/CH3/2CHCH2/2] A1H képletű diizobutil-alumínium-hidriddel. Ez a módszer a találmány szerinti eljárás szempontjából azért is előnyös, mert szokványos végrehajtásánál nem lép fel a kevésbé állandó 17a-karbaldehid epimerízálódása annak 17/3-izomerjévé, jóllehet az ilyen komplikáció jelentkezése elvárható voma. A találmány szerinti eljárással többek között előnyösen állíthatjuk elő a 867 634 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban ismertetett, aldoszteron-antagonista, pregnánsorozatú 19-oxigéntartalmú 21-hidroxivegyületet is. A találmány szerinti eljárással ismert I általános képlet í vegyületek állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással ilyenekként, de 21-észtereik alakjában, különösen a szteroidkémiában szokásosan alkalmazott és a bevezetőben ismertetett karbonsavakkal alkotott észtereik alakjában is kinyerhetjük. Az észtereket kívánt esetben a szabad 21-hidroxilcsoport utólagos szokványos acilezésével állítjuk elő, megfelelő savval vagy annak reakcióképes származékával, így különösen anhidridjével vagy halogenidjével. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek közül kiemelendők azok az I általános képletű vegyületek (beleértve ezek 6,7-dehidro-analógját), amelyeknek a képletében R2 metil- vagy difluor-metil-csoportot, R1 pedig hidroxi-metil-, metoxi-metil-, acetoxi-metil-csoportot vagy hidrogénatomot, és ha n = 2 és/vagy R2 difluor-mttil-csoportot jelent, metilcsoportot is képvisel, valamint különösen előnyösekként azok, amelyeknek a képletében n = 1. Ezeket a vegyületeket is előállíthatjuk 21-észtereik, különösen a már említett észterek, elsősorban pedig acetátjaik alakjában. A találmány szerint előállítható vegyületek értékes közbenső termékekként szolgálhatnak gyógyászatilag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
