183072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 072 2 LD50 egéren orálisan: 5597 mg/kg LD50 egéren intraperitoneálisan: 1920 mg/kg. Összehasonlításképpen a di-n-propilacetát nátrium sójának LD50 értéke orális adagoláskor patkányon és egéren 1530 mg/kg illetve 1700 mg/kg. A találmány szerint előállított vegyületeket általában gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények formájában dózisegységben használjuk, amely dózisegység a kívánt adagolásmódnak felel meg és ez a készítmény hatóanyagként legalább egy a találmány szerint előállított vegyületet tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt. Orális adagolás céljára a készítmény formája lehet pl. kemény vagy lágy zselatinkapszula, vizes emulzió, iható ampulla vagy mikrokapszula. A készítmény továbbá előállítható parenterális adagolásra alkalmas oldat vgy szuszpenzió formájában. A dózisegység-forma 50-600 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként orális adagolás céljára. A gyógyászati készítmény taralmazhat legalább egy találmány szerint előállított poliolésztert, legalább egy megfelelő hordozóval vagy segédanyaggal, pl. zselatinnal, glicerollal, etil-p-hidroxibenzoáttal (nátriumsó), propil-p-hidroxibenzoáttal (nátriumsó), titándroxiddal együtt. Az alábbi példákkal a glicerinészterek előállításának, valamint a gyógyászati készítmények előállításának további részleteit kívánjuk szemléltetni. 1. példa Gliceril-1,2- és 1,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegyének előállítása (A elegy) Egy visszafolyó kondenzálóval ellátott 2 literes lombikba 893 g (900 ml) N,N-dimetilformamidot, 77,4 g (0,6 mól) l,3-diklór-2-propanolt és 206,4 g (1,24 mól + 3%) di-n-propilacetát nátrium sót adagolunk. Intenzív keverés közben nitrogén atmoszférában az elegyet 100 °C-ra melegítjük, és ezt a hőmérsékletet 8 óráig tartjuk. Az oldószer legnagyobb mennyiségét csökkentett nyomáson, azaz kb. 20 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk és 893 g desztillátumot nyerünk a maradékhoz (kb. 350 g) 300 g desztillált vizet és 537 g (620 ml) toluolt adunk. A szerves fázist ezután egymást követően 300 g desztillált vízzel, 30 g nátriumkarbonát 400 g desztillált vízzel készített odatával, majd végül annyiszor 300 g desztillált vízzel mossuk, hogy a kívánt semleges pH értéket kapjuk. Az elegyet ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert pedig rotációs bepárlón csökkentett nyomáson úgy távolítjuk el, hogy kb. 201 g, azaz 97,3% nyers végtermék elegyet kapunk. Ezt az elegyet nagy vákuumnál tisztítjuk és 0,2 Hgmm-nél 152 °C-on forró frakciót gyűjtünk. Ily módon gliceril-1,2- és 1,3- bisz-(di-n-propilacetát) elegyét („B elegy”) kapjuk, színtelen folyadék formájában. n2D° = 1,4476. Gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát) _ ^ ^ Gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) Gliceril-1-(di-n-propilacetát): 1% körül Gliceril-tri-(di-n-propilacetát): nem kimutatható (0,05%) l,3-diklór-2-propanol: 0,002%. Infravörös spektrum (film) OH nagy 3840 cm“'-nél XH3. CH2, CH 2960 cm '-nél (S) C—O észter 1740 cm-'-nél (S) 1720 cm“1 váll CO észter 1170 cm “'-nél (S) A fenti módszerrel az alábbi diésztereket állítottuk elő: Elegy: Gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilpropionát) és gliceril-1 ,3-bisz-(di-n-propilpropionát) Forráspont: 0,4 Hgmm-nél 172 — 180 °C n2D3 = 1,4567 Infravörös spektrum (film): OH 3480 cm“'-nél (m) C—O 1740 cm “'-nél (S) C-0 1170 cm '-nél (m) Gliceril-l,2-bisz-(di-n-propi!metoxiacetát) és gliceril- 1,3-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) np = 1,4556 Infravörös spektrum (film): OH 3480 cm“'-nél (m) C—O 1755 cm“'-nél (S) COO 1100— 1200 cm “'-nél (m) A további műveleteket a gliceril-1,2- és 1,3-bisz(di-n-propilacetát) elegyének előállítására a fenti módon végeztük, az alábbi munkafeltételek mellett: Észterezés di-n-propilacetát nátrium- Dimetilfor- Termelés, só feleslege, mamid: víz % T (°C) idő % 110 9-víz nélkül 88,8 100 8 5<M) víz nélkül 93,9 100 5-95/5 90,7 100 7-95/5 94 w A dimetilformamidot a reagensek mennyiségéhez képest ötszörös mennyiségben használtuk. Gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetát) (A elegy) elválasztása. Az alábbi adatokat kaptuk: a) gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) n^0 2 1,447 Infravörös spektrum (film): OH nagy 3500 cm“ '-nél CH3, CH2 2995 cm“'-nél (S) 2980 cm '-nél 2880 cm“'-nél (S) CO észter 1745 cm “'-nél (S) 1170 cm“'-nél (S) b) gliceril-l,3bisz-(di-n-propilacetát) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
