183065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott glicearin-trinitrát leadású, polimer mátrixot tartalmazó rendszer előállítására
1 183 065 2 A polimer mátrixot tartalmazó rendszer a következő összetevőkből áll: 2 — 60 súly% glicerin, 2—15 súly% 100 000-150 000 molekulasúlyú polivinilalkohol, 2-10 súly% 20 000-60 000 molekulasúlyú polivinil-pirrolidon, és víz. A hidratációs helyekkel rendelkező vízoldható polimer polivinilpirrolidon nem összeférhetetlen a találmány szerinti rendszer többi összetevőjével, és lehetővé teszi, hogy a glicerin-trinitrát hosszú időn át, folyamatosan szabaduljon fel a mátrixból. A 27 44 493. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat olyan hordozóanyag mátrixot ismertet, mely egy polipeptidből, például hidrolizált zselatinból, dextránból vagy aliginátból áll, és adott esetben tartalmazhat polivinil-alkoholt is. Ezeket a mátrixokat tartalmazó rendszert elsősorban orálisan alkalmazzák, és nem tesznek említést azok nyújtott hatóanyag-leadásáról. Az Alza Corp. számos kísérletet végzett gyógyászati jellegű mátrixok előállítására, de ezek főleg elméleti jellegűek, és általában szilikon mátrixok előállítására vonatkoznak. Ismert tény, hogy a nitroglicerin szisztematikus (az élő szervezetre) aktív anyag, mely főleg bizonyos szívbetegségeknél bőrön át történő kezeléssel felhasználható. így például a NITROL (Kremers- Urban, Milwaukee, Wisconsin, USA) és a NITROBID (Marion, Kansas, USA) olyan krémek, melyek lanoljnban 2% nitroglicerint tartalmaznak, és amelyek a beteg mellére felkenve alkalmazhatók. Ezek azonban csak néhány órán át hatásosak. Találmányunk szerinti rendszerrel végzett kezeléssel a hatóanyagnak jóval hosszabb ideig - így legalább 24 óráig - tartó felszabadulása érhető el. A rajzok rövid magyarázata: az 1. ábra egy olyan kötés síkbeli képe, amely a találmány szerinti, gyógyszert is tartalmazó polimer diffúziós mátrixot rögzíti a bőrhöz. A 2. ábra az 1. ábra 2-2' jelzésű vonala mentén készített keresztmetszeti kép. Amikor a találmány szerinti polimer mátrixot tartalmazó rendszert használjuk, az „száraz” állapotban van. „Száraz” állapoton azt értjük, hogy a mátrix elkészítéséhez használt fölös víz egyáltalán nincs vagy csak kis mennyiségben van jelen a mátrixban. Mint az alábbiakban részletesen leírjuk, a rendszert úgy állítjuk elő, hogy a glicerin-trinitrátot, glicerint, polivinil-alkoholt, a polivinil-pirrolidont és a vizet összekeverjük, és az ily módon nyert homogén keveréket lemezekké öntjük. Ahhoz, hogy a keveréket jól lehessen önteni, szükséges lehet, hogy fölös mennyiségű vizet használjunk. A mátrix közvetlenül az öntés után „nedves” állapotban van. Öntés után a fölös vizet hagyjuk elpárologni. Amikor lényegében a fölös víz gyakorlatilag teljesen elpárolog, akkor kerül a polimer mátrix „száraz” állapotba. A víz elpárolgása során, amely 1-18 óra alatt megy végbe, a diffúziós mátrix vastagsága csökken, „összezsugorodott” mátrix keletkezik. A „nedves” mátrix 2— 60 súly %, a glicerin mennyisége előnyösen 35-60 súly%. A glicerin fajsúlya előnyösen leglább 1,23 g/ml. A glicerin a bőr és a mátrix közötti megfelelő diffúziós érintkezési felület kialakításához szükséges, mely nélkül a gyógyszerhatóanyagnak hosszú időn át tartó felszabadulása nem biztosított. A „nedves” mátrix 2 súly% és 15 súly% közötti, és előnyösen 4 súly% és 9 súly% közötti mennyiségű polivinil-alkoholt tartalmaz. A poivinil-alkohol molekulasúlya 100 000 és 150 000 között van. A polivinil-pirrolidon molekulasúlyát úgy kell megválasztanunk, hogy a polimer vízoldható legyen. Ezen molekulasúlynak általában 20 000 és 60 000 között, és előnyösen 35 000 és 50 000 között kell lennie. A mátrix fennmaradó része lényegében víz. A „száraz” polimer, úgynevezett diffúziós mátrixban (amely a hatóanyag diffzióját lehetővé teszi) 4 súly% és 55 súly% közötti, és előnyösen 4 súly% és 30 súly% közötti mennyiségű glicerin,4súly%és 30 súly% közötti és előnyösen 8 súly% és 18 súly% közötti mennyiségű polivinil-alkohol, 4 súly% és 20 súly% közötti, és előnyösen 4 súly% és 10 súly% közötti mennyiségű vizoldható, hidratációs helyeket tartalmazó polimer, éspedig polivinil-pirrolidon van, a többi pedig víz. A polivinil-alkohol és a polivinil-pirrolidon előnyös molekulasúly-határai azonosak a „nedves” és a „száraz” mátrixra. A „száraz” mátrix sűrűsége 1,2 g/ml. Megjegyezzük, hogy a „száraz” mátrixban a glicerin és a víz súlyaránya körülbelül (0,6-1,8): 1 és előnyösen 1 : 1. A „száraz” mátrix vízbe merítve csak kismértékben duzzad meg, és szobahőmérsékleten vízben nem oldódik fel. Ha azonban forrásban levő vízbe tesszük a mátrixot, akkor feloldódik. A diffúziós mátrixban a glicerin-trinitrát (finoman eloszlatva) diszpergálva van jelen. Miután, a gyógyszer viszonylag egyenletesen, hosszabb idő alatt, általában 24 óra alatt, késleltetve szabadul fel a mátrixból, a beteg az ezen hosszú idő alatt folyamatosan adagolt gyógyszer jótékony hatáságán részesül. A diffúziós mátrixban diszpergált gyógyszer mennyisége az alkalmazni kívánt dózistól és attól függ, hogy mennyi ideig kell a mátrxnak rajt maradnia a beteg bőrén. A mátrixban levő gyógyszer mennyiségének azonban általában nagyobbnak kell lennie, mint amennyit be akarunk vinni a beteg szervezetébe. Ha 24 órán át akarjuk alkalmazni a diffúziós mátrixot, akkor a mátrixnak a gyógyszer körülbelül tízszeres feleslegét kell tartalmaznia. Például, ha egy betegnek 24 óra alatt körülbelül/5. mg glicerin-trinitrátot akarunk beadni, akkor a diffúziós mátrixnak ezen mennyiség körülbelül tízszeresét kell tartalmaznia. Ennek megfelelően, előnyösen 40-60 mg-ot keverünk a diffúziós mátrixba, és ezzel biztosíthatjuk, hogy a mátrixból 24 óra alatt 5 mg szabaduljon fel. Nyilvánvlóan a diffúziós mátrixba belekeverendő gyógyszer mennyiségét olyan tényezők is befolyásolják, mint például a gyógyszer - felszabadulásának sebessége. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint glicerin-trinitrátot, más néven 1,2,3-propántriol-trinitrátot használunk, és előnyösen laktózzal összekeverve adjuk a gyógyszert a polimer mátrixhoz, hogy a glicerin-trinitrát robbanásveszélyességét csökkentsük. Ezenkívül, a robbanás veszélyének elkerülése céljából olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
