183065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott glicearin-trinitrát leadású, polimer mátrixot tartalmazó rendszer előállítására
1 183 065 2 mennyiségi arányban adjuk a laktózos keveréket a glicerinhez és a vízhez, amely arány mellett a glicerin-trinitrát nem válik ki a rendszerből. A laktózos keverék előnyösen 10% glicerin-trinitrátot és 90% ß-laktozt tartalmaz. A glicerin-trinitrátot tartalmazó mátrix előállításához nem kell fölös mennyiségű vizet használnunk. így ezen mátrix előnyös összetétele: 35 súly% és 60 súly% közötti és előnyösen 45 súly% és 55 súly% közötti mennyiségű glicerin, 2 súly% és 15 súly% közötti és előnyösen 4 súly% és 9 súly% közötti mennyiségű polivinil-alkohol, 2 súly% és 10 súly% közötti és előnyösen 2 súly% és 5 súly% közötti mennyiségű polivinil-pirrolidon, a többi pedig víz. Azt találtuk, hogy csak elhanyagolható mennyiségű víz párolog el a „nedves” mátrixból, ezért az több glicerint tartalmaz. Ebben a mátrixkeverékben a glicerin és az összes polimer súlyaránya általában nagyobb, mint 1, és előnyösen (1,4— 15): 1. A glicerin-trinitrát alkalmazandó mennyisége azon alapszik, hogy 24 óra alatt körülbelül 5 mg-ot kívánunk a beteg szervezetébe bejuttatni. A találmány szerinti olyan, gyógyszerközvetítő szerepet betöltő, diffúziós mátrix, amelynek segítségével egy 24 órás periódus alatt 5 mg hatóanyagot kívánunk a .beteg szervezetébe bejuttatni,40-60mg glicerintrinitrátot kell hogy tartalmazzon. A fenti cél eléréséhez egyrészt a mátrixban jelenlevő glicerin-trinitrát koncentrációját, másrészt a diffúziós mátrix által fedett bőrfelület méretét kell megfelelően megválasztanunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a diffúziós mátrix 0,1 súly% és 4,0 súly%,, közötti mennyiségű glicerin-trinitrátot tartalmaz. Ennek megfelelően a glicerin-trinitrátot tartalmazó diffúziós rendszert úgy készítjük el, hogy 80 ml mátrix-keveréket öszszekeverünk 20 mg glicerin-trinitrát-laktóz keverékkel, és az elegyet mechanikus úton addig kevertetjük, míg homogén nem lesz. Ezt a homogén elegyet előnyösen üvegből vagy rozsdamentes acélból készült öntőformákba öntjük, és így a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint körülbelül 3 mm és körülbelül 4 mm közötti vastagságú rétegeket nyerünk. A diffúziós rendszert vagy eleve olyan méretűre öntjük, amilyen méretben felhasználni kívánjuk, vagy a szükségesnél nagyobb lemezekből vágjuk a kívánt méretre. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint 2,5-2,5 cm oldalhosszúságú, négyzetalakú lemezeket készítünk, ezek felülete körülbelül 6,5 cm2, az ilyen lemezeket könnyen elhelyezhetjük a betegek bőrén. A találmány szerinti diffúziós mátrixot tartalmazó rendszert legegyszerűbben az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány egyik előnyös kivitelezési változata szerint a mátrixot tartalmazó rendszert atmoszférikus nyofnáson állítjuk elő. Először a vizet és a glicerint keverjük össze. Mivel azt találtuk, hogy a lúgos pH-tartományban az ilyen elegyek nem kellően stabilak, az elegy pH-ját semlegesre vagy gyengén savasra, vagyis 6,5 - 7,0-re állítjuk be. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint az elegy pH-ját úgy állítjuk be a kívánt értékre, hogy az elegyhez nátrium-citrátot és citromsavat adunk. Ezután a glicerin és víz elegyéhez szobahőmérsékleten, kevertetés közben hozáadjuk a polivinilalkoholt és a polivinil-pirrolidont. A polimerek lánchosszának megnövelése céljából ezután az elegyet atmoszferikus nyomáson körülbelül 90 4C és körülbelül 95 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Kívánt esetben az elegyet 48 órán át is ezen a hőmérsékleten tarthatjuk a hatóanyag hozzáadása előtt. Más szóval, a fenti elegy körülbelül 48 óráig stabil, és a glicerin-trinitrát hozzákeverése előtt ennyi ideig melegíthetjük. Ezután az elegyet 80 °C- ra hűtjük, és a buborékok eltávolítása céljából további 1 órán át kevertetjük. Ezután erélyes kevertetés közben hozzáadjuk a gyógyszert. Mihelyt a gyógyszer és a polimer oldat homogén lesz, a hatóanyagot is tartalmazó diffúziós rendszert lemezekké önthetjük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint eljárhatunk úgy is. hogy a gyógyszert valamely alkalmas oldószerben, például glicerinben vagy vízben feloldjuk. Az ily módon nyert oldatokat károsodás nélkül tárolhat; juk szobahőmérsékleten hosszabb ideig is. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint először összekeverjük a glicerint és a vizet, és a keverék pH-ját megfelelő mennyiségű nátrium-citrát és citromsav hozzáadásával a kívánt értékre állítjuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a polivinil-alkoholt és a polivinil-pirrolidont, majd körülbelül 120 °C hőmérsékletre (körülbelül 2 atm abszolút nyomás) melegítjük. Mechanikus keverés nélkül körülbelül-*líórán át fenntartjuk ezt a hőmérsékletet. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az elegyet autoklávban melegítjük. Ez a változat azért előnyös, mert az autoklávban végzett melegítés során nem kerülnek buborékok az elegybe. A melegítés után az elegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C és körülbelül 80 °C közötti értékre állítjuk be, és hozzákeverjük a gyógyszert. Miután a hatóanyagot egyenletesen elosztottuk a folyékony elegyben, a gyógyszert is tartalmazó diffúziós mátrixot lemezekké öntjük. A fent leírt módszerek alkalmazásakor a hatóanyagot akkor kell az elegyhez hozzáadni és alaposan összekeverni, amikor a polimer elegy még folyékony állapotban van. Ezenkívül, az elegyet a hatóanyag hozzáadását követő félórán belül lemezekké kell önteni. Ez azért fontos, hogy elkerüljük a hatóanyag kiülepedését. Az a hőmérséklet, amelynél a hatóanyagot hozzáadjuk a mátrix oldathoz, a hatóanyagstabilitásától függ. A glicerin-trinitrát körülbelül 50 °C fölötti hőmérsékleten kezd bomlani. Ennek megfelelően, a mátrix oldatot célszerűen 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezután adjuk hozzá a glicerin-trinitrátot. Utána a hatóanyagot tartalmazó oldatot öntőformákba, lemezekké öntjük. Ezenkívül, a nitroglicerin esetében a kész elegy pH-ját enyhén savas értéken, vagyis 6,5 és 7,0 közötti értéken kell tartanunk, mivel a nitroglicerin ebben a pH-tartományban stabil. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
