183062. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás ergokrisztin előállítására
1 183 062 2 második anyalúgból a főtömegében ergokrisztinint tartalmazó frakciót kinyerjük és kívánt esetben az ai) eljárásváltozat szerint epimerizáljuk, vagy b) az ergokrisztin és ergotamin-típusű alkaloid(ok) keverékéből álló kiindulási anyag elválasztása esetén a kiindulási alkaloidkeveréket víz és szerves oldószer jelenlétében foszforsawal, vagy valamely dihidrogénfoszfát és 2-6 szénatomos alifás karbonsav elegyével kezeljük, a reakcióelegyből kívánt esetben az oldószert részlegesen eltávolítjuk, a kívánt esetben szűkített térfogatú reakcióelegy pH értékét 1,8—5-re állítjuk be, majd a reakcióelegyet az ergokrisztin só alakban való kiválásáig állni hagyjuk, a kivált sót elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott sóból az ergokrisztin-bázist ismert módon felszabadítjuk. À kiindulási ergotalkaloid keverék adott esetben növényi eredetű, vagy fermentativ eredetű egyéb szerves anyagokat is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárásban szerves oldószer és víz, valamint az epimerizáló, illetve sóképző-szer alkotja a rea.kcióközeget. Szerves oldószerként valamely 14 szénatomos álkanolt (pl. metanol, etanol) vagy ezen alkanolok rövidszénláncú telített karbonsavakkal alkotott észterét (pl. etil-' vagy butilacetát), vagy 3-8 szénatomos alifás ketont (pl. aceton, metil-izobutil-keton), vagy valamely szénhidrogént (pl. hexán, heptán, benzol, toluol, xilol, benzin, petroléter stb.) vagy széntetrakloridot alkalmazhatunk. Adott esetben a felsorolt szerves oldószereknek formamid típusú oldószerrel, például dimetilförmamiddal, formamiddal, vagy dimetil-szulfoxiddal alkotott elegyét is alkalmazhatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy szerves oldószerként csak formamid-típusú oldószert használunk. A találmány értelmében az eljárást szerves oldószer és víz jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióközegben a víz mennyisége 10-95 %, előnyösen 50-80 %. Epimerizáló-szerként, ill. sóképző-szerként elsősorban foszforsavat alkalmazunk. Amennyiben a kiindulási alkaloid-keverékben ergokrisztinin is jelen van, akkor a foszforsav epimerizáló- és sóképző-szerként is hat. Amennyiben a reakcióelegyben ergokrisztinin nincs jelen, a sav szerepe a sóképző funkcióra korlátozódik: nevezetesen az ergokrisztinnel a reakcióközegben rosszul oldódó sót képez. Foszforsav helyett mindkét funkcióra alkalmazhatunk valamely dihidrogénfoszfátsót valamely 2-6 szénatomos alifás karbonsav jelenlétében. Célszerűen alkálifém-dihidrogénfoszfátot vagy ammóniumdihidrogénfoszfátot használunk. Az eljárás értelmében a kiindulási alkaloidkeveréket a reakcióközegben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az ergokrisztin és sói oldhatósága a közegben víz hozzáadáskor csökken. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a kiindulási alkaloídkeveréket szerves oldószerben, vagy oldószerelegyben oldjuk, s ezután adjuk hozzá az epimerizáló-, ill. sóképző-szert és a vizet, majd az ergokrisztin sóra nézve az oldatot túltelítetté tesszük. Ezt elsősorban oly módon végezzük, hogy a formamid-típusútól eltérő szerves oldószert pl. bepárlásos vagy extrakciós úton eltávolítjuk a reakcióközegből. Az ergokrisztin sóinak a reakcióközegben való oldhatóságát a pH érték is befolyásolja. Amennyiben nagyobb koncentrációjú oldatokban dolgozunk, akkor az adott pH tartomány alacsonyabb értékein célszerű az ergokrisztin sóit elkülöníteni. Ha kevésbé koncentrált oldatokban dolgozunk, akkor pedig az adott pH tartomány magasabb értékein kedvezőbb az ergokrisztin sóinak leválása. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az alkaloid-keveréket az epimerizáló (ill. sóképző)-szer és formamid-típusú oldószer elegyében oldjuk, és ezt követően adjuk a vizet a reakcióelegyhez. A reakcióelegyből az ergokrisztin sóit kristályosítással különítjük el. Adott esetben a reakcióelegyet a kristályosítást megelőzően részlegesen bepároljuk. Kívánt esetben a kapott sóból önmagában ismert módon az ergotalkaloid bázis(oka)t felszabadítjuk. A bázisok felszabadítását célszerűen víz-kloroform elegyben, a pH 8 körüli értékre történő beállításával végezhetjük. Az ergotalkaloid-báziskeverékek összetételét folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg (készülék: Varian 8500 LC; adszorbens: Lichrosotb S 1 60 5; eluens: n-hexan: kloroform : acetonitril 7:1,5:1,5 arányú elegye; áramlási sebesség: 100 ml/óra; detektálási hullámhossz 280 nm). A. találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 10 g ergotalkaloid-keveréket, melynek összetétele 45 súly% ergokrisztin (0,00738 mól), 23 súly% ergokrisztinin (0,00378 mól), 3 súly%ergotamin (0,0005 mól) és 29 % nem azonosított növényi eredetű szerves anyag, 5C ml benzolban, szobahőmérsékleten oldunk, majd 30 ml vizet és intenzív keverés közben 5 ml 20 %-os vizes foszforsav-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig keverjük, majd a kristályokat szűrjük, kétszer IC ml vízzel mossuk, 45 °C-on vákuumban szárítjuk. A kapott termék: 8,94 g ergokrisztin-foszfát. A termékből felszabadított ergotalkaloid bázis összetétele: 72 súly% ergokrisztin és < 0,2 súly% ergotamin. Alkaloidhasznosítás: 95 % Az ergokrisztin bázis fajlagos forgatóképessége: [q]q = -178° (c = 1, kloroform) 2. példa 100 g, az 1. példában megadott összetételű alkaloidkeveréket 1 liter n-butilacetátban oldunk, majd az oldathoz 500 ml 95:5 arányú víz-formamid elegyet, és végül a pH 3,5 értékre állításához szükséges mennyiségben 20 %-os vizes foszforsav-oldatot adunk. A reakcióelegyet a kristálykiválás megindulásától számított 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályokat szűrjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson, maximum 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A kristályok elkülönítésénél kapott szűrletet további feldolgozásra félretesszük. A kapott termék: 58.4 g ergokrisztin-foszfát, mely 72 súly% ergokrisztin bázist és 0,3 súly% alatti mennyiségben ergotamint tartalmaz. Az ergokrisztin bázis fajlagos forgatóképessége: Md = -176° (c = 1 % kloroform) A kristályok elkülönítésekor kapott szűrlethez 200 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
