183062. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás ergokrisztin előállítására
1 183 062 2 formamidot és 50 ml 20 súly%-os vizes foszforsav-oldatot adunk, majd az oldatból csökkentett nyomáson, maximum 35 °C hőmérsékleten a butilacetátot ledesztilláljuk. A desztilláció ideje alatt az oldattérfogatot 1000 ml fölött tartjuk víz utánszívatással. A butilacetát mentesített maradékhoz 7-es pH-érték eléréséig tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk. A kivált csapadékot szűrjük, a csapadékot kétszer 200 ml vízzel mossuk, majd vákuumban, maximum 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A kapott termék 41 g ergotalkaloid-keverék, mely 4 súly% ergokrisztint, 57 súly% ergokrisztinint és 6 súly% ergotamint tartalmaz. A kapott 41 g súlyú keverékből 10 g-ot 200 ml metanol és 2 ml 85 %-os vizes foszforsav-oldat elegyében oldunk. 3 óra állási idő után 200 ml vizet adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson, maximum 40 °C hőmérsékleten 280 ml térfogat eléréséig bepároljuk. A sűrítményt 4 napig sötét helyen, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szüljük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, 40 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 6,84 g ergokrisztin-foszfát, mely 82 % ergokrisztin bázist, és 0,5 %-nál kevesebb mennyiségben ergotamint tartalmaz. Az ergokrisztin bázis fajlagos forgatóképessége: [ajp = -178° (c = 1 % kloroform) 3. példa 10 g ergotalkaloid-keverékből, melynek összetétele 45 súly% ergokrisztin (0,00738 mól), 23 súly% ergokrisztinin (0,00378 mól), 3 súly% ergotamin (0,0005 mól) és' 29 súly% nem azonosított növényi eredetű szerves anyag, szobahőmérsékleten 40 ml aceton, 4 ml víz, 5 ml jégecet elegyével 3,88 g nátriumdihidrogén-foszfát (0,0323 mól) jelenlétében szuszpenziót készítünk. A reakcióelegyet 10 percig 40 °C-on keverjük, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. 72 órán át kristályosítjuk, majd a terméket szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 11,1 g ergokrisztin-foszfát A termék összetétele: 57 % ergokrisztin 2 % ergotamin Alkaloidhasznosítás: 92 % Az ergokrisztin bázis fajlagos forgatóképessége: [a]p = 180° (c = 1, kloroform) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás ergokrisztin vagy sói előállítására, adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztininek szerves oldószer és sav jelenlétében történő epimerizációja vagy ergotamin-típusú alkaloido(ka)t és ergokrisztint, és adott esetben ergokrisztinint tartalmazó keveréknek az ergotamin-típusú alkaloid(ok)tól történő elválasztása és adott esetben az ergokrisztinin epimerizációja útján, azzal jellemezve, hogy a) az adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztinin epimerizációja, vagy az ergokrisztin, ergokrisztinin és ergotamin-típusú alkaloid(ok) keverékének epimerizálása és elválasztása esetén a kiindulási alkaloidkeveréket víz és szerves oldószer jelenlétében foszforsavval, vagy valamely dihidrogénfoszfát és 2-6 szénatomos alifás karbonsav elegyével kezeljük, a reakcióelegyből az oldószert kívánt esetben részlegesen eltávolítjuk, majd a kívánt esetben szűkjtett térfogatú reakcióelegyet pH 2—4 értéken az epimerizáció lejátszódásáig állni hagyjuk, és a só alakban kivált ergokrisztint elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott sóból az ergokrisztin bázist ismert módon felszabadítjuk, vagy b) az ergokrisztin és ergotamin típusú alkaloid(ok) elválasztása esetén a kiindulási alkaloidkeveréket víz és szerves oldószer jelenlétében foszforsavval, vagy dihidrogénfoszfát és 2-6 szénatomos alifás karbonsav elegyével kezeljük, a reakcióelegyből kívánt esetben az oldószert részlegesen eltávolítjuk, a kívánt esetben szűkített térfogatú reakcióelegy pH értékét 2—5-re állítjuk be, majd a reakcióelegyet az ergokrisztin só alakban való kiválásáig állni hagyjuk, a kivált sót elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott sóból az ergokrisztin bázist ismert módon felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1979. február 21.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás-változat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10—95 %, előnyösen 50—80 % vizet tartalmazó reakcióközegben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1979. február 21.) 3. Eljárás ergokrisztin vagy sói előállítására adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztininből szerves oldószer és sav jelenlétében történő epimerizáció útján, vagy ergotamin-típusú alkaloido(ka)t és ergokrisztint, valamint adott esetben ergokrisztinint tartalmazó keverékből elválasztás vagy adott esetben epimerizáció és elválasztás útján azzal jellemezve, hogy a) adott esetben ergokrisztint is tartalmazó ergokrisztinin epimerizációja, vagy ergokrisztint, ergokrisztinint és ergotamin-típusú alkaloido(ka)t tartalmazó alkaloidkeverék elválasztása és epimerizálása esetén a kiindulási alkaloidkeveréket víz és szerves oldószer jelenlétében aj) foszforsawal, vagy valamely dihidrogénfoszfát és 2-6 szénatomos alifás karbonsav elegyével kezeljük, a reakcióelegyből az oldószert kívánt esetben részlegesen eltávolítjuk, majd a kívánt esetben szűkített térfogatú reakcióelegyet 1,8-4 pH értéken az epimerizáció lejátszódásáig állni hagyjuk, és a só alakban kivált ergokrisztint elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott sóból az ergokrisztin bázist ismert módon felszabadítjuk, vagy a2) foszforsavval kezeljük, a reakcióelegyből az oldószert kívánt esetben részlegesen eltávolítjuk, a reakcióelegy pH értékét 1,8—3,5 közöttire állítjuk be, és az ergokrisztin főtömegének só alakban való kiválásáig állni hagyjuk, a kivált sót elkülönítjük, és kívánt esetben az ergokrisztin bázist felszabadítjuk, a2i ) a só elkülönítésénél kapott első anyalúg pH értékét kívánt esetben 5,5-10, előnyösen 5,5-7 közötti értékre állítjuk be, és a kivált, szennyezőként ergokrisz‘ int, valamint az ergokrisztinint és ergotamin-típusú alkaloid(ok)at tartalmazó keveréket izoláljuk, és kívánt esetben az aj) eljárásváltozat szerint feldolgozzuk, vagy a22) a só elkülönítésével kapott első anyalúg pH-ját 2,5—5,5 közötti, előnyösen 3,5—5,5 közötti értékre állítjuk be, a kivált főtömegében ergotamin-típusú alkaloido(ka)t tartalmazó frakciót elkülönítjük, és a kapott második anyalúgból a főtömegében ergokrisztinint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
