183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 1.89 g (10 mmól) 3-klórfenilacetil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretános szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük, és bepároljuk. "max (CH2C12) 1790 cm-1. b) 6/3-[2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészter 2,69 g (10 mmól) 2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetilkloridból és 3,36 g (10 mmól) 6jS-amino-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel kapjuk a cím szerinti vegyület nátrium spját. Termelés 26,3 %.vm&x (CDCI3) 1770, 1740, 1680, 1250 cm"1, 5 [(CD3)C0] 1,27, 1,31, 1,48 (6H, 3Xs, 2X2CH3), 3,50, 3,52, (3H, 2Xs, OCH3), 4,47, 4,53 (1H, 2Xs, 3H), 4,97, 5,30 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,24 (2H, s,0CH2Ph), 5,50 (1H, s, 5H), 7,15-7,90 (9H, m, Ar), 9,25. 9,33 (1H, 2Xs, CONH). c) 6/3-[2-(3-klórfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só 1,18 g (2,0 mmól) 6(3-[2-(3-klórfenii)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sóját 0,17 g (2,0 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 20 ml vízben 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet fagyasztva szárítva 0,92 g (88,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk. %iax (KBr) 3450 (széles), 1765, 1680, 1605, 1210, 1040 cm-1, 5 [(CD3)SO] 1,27, 1,36 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,43, 3,50 (3H, 2Xs, OCH3), 3,93, 4,02 (1H, s, 3H), 4,56, 4,90 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,33, 5,43 (1H, 2Xs, 5H), 7,25 - 7,80 (4H, m, Ar), 9,44, 9,48 (1H, 2Xs, CONH). 13. példa 6<metoxi-6ß-[2-(4-metilfenil)-szulfoacetamido]-penam-3-karbonsav a) 2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetil-klorid 1,69 g (10 mmól) 4-metilfenilacetilklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklórmetánnal készített szuszpenziójával kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, és bepároljuk. b) 6a-metoxi-6/3-[2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-benzilészter 2,48 g (10 mmól) 2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetilklrodiból és 3,36 g (10 mmól) 6ß-amino-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontja szerinti eljárással kapjuk a cím szerinti vegyület nátrium sóját. Termelés 1,6 g (28,1 %). rmax (CHClj) 3450 (széles), 1770, 1740, 1670, 1250, 1190 cm"1, 6 [(CD3)2CO] 1,27, 1,47 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,31 (3H, s, ArCH3), 3,50, 3,52 (3H, 2Xs, OCH3), 4,50, 4,53 (1H, 2Xs, 3H), 4,98, 5,27 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,27 (2H, s, OCH2Ph), 5,53 (1H, s, 5H), 7,10, 7,60 (4H, ABq, J 10 Hz, Ar) 7,44 (5H, s, Ph), 9,20 (1H, S, CONH). c) 6a-metoxi -6(3- [2-(4-metilfenil)-2-szulfoacetamido ]penám-3-karbonsav-dinátrium só 1,6 g (2,8 mmól) 6a-metoxi-6ß-[2-(4-metilfenil)-2- szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benzilészter nátriumsóját 0,24 g (2,8 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 20 ml vízben 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szürletet fagyasztva szárítjuk. 1,2 g (85,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk. ^max (KBr) 3450 (széles), 1770, 1680, 1610, 1210, 1040 cm"1, 6 [(CD3)2SO] 1,27, 1,37 (6H, 2Xs, 2 X2CH3), 2,25 (3H, s, ArÇH3)3,40 (3H, s, OCH3)3,59 (6H, s, 3H20), 3,95, 4,04 (1H, 2Xs, 3H) 4,45, 4,79 (1H 2Xs, CHCONH), 5,35, 5,42 (1H, 2Xs, 5H0 7,06 (2H, d, J 8Hz). 4 képletű csoport), 7,39, 7,40 (2H, 2Xd, J 8Hz, 5 képletű csoport), 9,36, 9,40 (1H, 2X2, CONH). 14. példa 6a-metoxi-6)3-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav a) 6a-metoxi-6(3-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter 1,70 g (8,5 mmól) 2-szulfopentanoilklorid 5 ml diklórmetánnal készített oldatát hozzáadjuk 2,85 g (9,5 mmól) 6(?-ammo-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 3,6 ml trietilamint tartalmazó 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on. Az elegyet 30 percig 0 °C-on, majd másfél óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és Amberlite 1R-120 (Na+) gyanta oszlopon engedjük keresztül. A vizet eltávolítjuk és a kapott nyers nátrium sót szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol 2 %-os kloroformos oldatát használjuk. 1,14 g (25 %) cím szerinti vegyület nátrium sóját kapjuk. rmax (CH2C12) 1770, 1730, 1200 cnT‘,5 (CDC13), 0.92 (3H, m, CH3), 1,34 (10H, m, 2X2CH3, 2XCH2) 3 47 (3H, s, OCH3) 3,56 (1H, m, CHCONH), 4.63 (1H, bs, 3H) 5,23 (2H, s, Ph£H2) 5,65 (1H, s, 5H), 7,47 (5H, s, Ph), 9,16 (lH,s, CONH). b) 6a-metoxi-6|3-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav-dinátrium só 1,14 g (2,18 mmól) 6ce-metoxi-6/3-(2-szulfopentánamido)-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sót 0,18 g (2,18 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 15 ml vízben, 2,2 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 6 óra hosszat hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepárolva 0,82 g (43 %) cím szerinti vegyületet kapunk. "max (Nujol) 3700 -2800, 1760, 1670, 1600, 1270 cm"1, Ô (D20) 0,97 (3H, t, J 7Hz, CH3), 1,51 (8H, s, 2X2 CH3,2CH2), 1,95 (2H, m, CH2). 3,57, 3,60 (3H, 2Xs, OCH3), 3,6 -4,1 (1H, m, CHCONH), 4,36 (1H, s, 3H), 5,63 (1H, s 5H). Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 6a-metoxi-6ß(2-szulfo)-pentánamido-penám-3-karbonsav analógiájára. 15. példa 6a - metoxi - 6/3 - (2 - szulfo) - propánamido - penám - 3- karbonsav CH3 5 (D2 0) 1,57 (9H,m,CH3 +' ), 3,64 (3H, s,-OCH3), \ CH3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5.Q 55 60 65 9
