183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 formájában kapjuk 0,75 g mennyiségben (70,2 %). «'max (KBr), 1765, 1775, 1610. 5 [(CD3)2S0/D20] 9,35 (6H, bs, 2 X 2CH3), 3,48, 3,51 3H, 2Xs, OCH3) 3,96, 4,04 (1H, 2Xs, 3H), 4,28, 4,53 (1H, 2Xs, ÇHCONH), 5,33, 5,37 (1H, 2Xs, 5H), 6,36 - 7,40 (4H, m, NH2C6H4). 5. példa 6a - metoxi - 6ß - (2 - foszfono - 2 - fenilacetamido) - penám-3-karbonsav a) 6/3-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido)-6a-metiltip:pçnàm-3-karbonsav-benzilészter 1,58 g (3,8 mmól) 2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetilklorid 10 ml diklórmetánnal készített oldatát hozzáadjuk 1,51 g (4,3 mmól) 6(3-amino-6a-metiltio-penám-3- karbonsav-benzilészter, 0,8 m( piridin, 50 ml'diklórmetánnal készített, jeges fürdőben hűtött oldatához. Egy óra múlva az oldatot híg sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és habbá pároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és etilacetát ciklöhexánnal készített 25 %-os oldatával eluáljuk. A terméket 1,63 g mennyiségben kapjuk. %ax (CHClj) 1780, 1745, 1685, 1490,1310, 1270, és 900 cm'1, 5 (CDC13) 1,25 és 1,33 (6H, 2Xs, 2X2CH3). 2,18 (3H, s, SCH,), 4,21 és 4,25 (1H, 2Xd, J 24 Hz, CHP). 4,41 (1H, s, 3H), 4,5-5,15 (4H, m, P(OCH2Ph)2), 5,15 (2H, s, OCH2Ph), 5,51 (1H, s, 5H), 7,0-7,7 (20H, m, 4XPh), 7,90 és 7,95 (1H, 2Xs, CONH). b) 6(3-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 1,33 g (1,8 mmól) 6(?-(2-dibenzilfoszfono-2-fenilacetamido) - 6a - metiltio - penám - 3 - karbonsav - benzilészter 2 ml dimetilformamiddal és 40 ml metanollal készített oldatát 0,58 g (1,8 mmól) higanyacetáttal kezeljük és az elegyet 30 percig keverjük. 100 ml etilacetátot adunk hozzá, majd az oldatot kétszer vízzel, egyszer 1 %-os nátriumszulfrd oldattal, majd ismét kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd szárítjuk, és bepárlás után habot kapunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát ciklohexánnal készített 30 %-os oldatát használjuk. 1,07 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk. "max (CHC13) 1780, 1745, 1690, 1495, 1260, és 1000 cm*1. 6 1,23 (6H, s, 2X2CH3), 3,35 és 3,38 (3H, 2Xs, OCH3), 4,42 és 4,43 (1H, 2Xs, 3H), 4,0-5,1 (5H, m, £HP/OÇH2)2), 5,17 (2H, s OCH2Ph), 5,57 (1H, s, 5H), 7,0 - 7,7 (20H, m, 4XsPh), 8,12 és 8,30 (1H, 2Xs, CONH). c) 6a-metoxi-6j3-(2-foszfono-2-fenilacetamido)penam-3-karbonßav nátrium sója 1,05 g (1,47 mmól) 6(3-(2-dibenzilfoszfono-2-feniI- acetamido),pqnám-3-karbonsav-benzilészter és 0,37 g (4,4 mmól) nátriumhidrogén karbonát 100 ml etanollal és mintegy 10 ml vízzel készített oldatát 1 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében egy óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.. vmax (KBr) 1765, 1660, 1610, 1095 és 972 cm*1. 5 [(CD3)2S0+D20] 1,32 (6H, s 2X2CH3), 3,47 (3H, s, OCH3), 3,98 és 4,02 (1H, 2Xs, 3H), 5,38 (1H, s 5H), 7,1 - 7,6 (5H, m, Ph). 6. példa 6a - metoxi - 6(3 - (2 - O - metilfoszfono - 2 - fenilacetamido)-penám-3-karbonsav a) 6/3-(2-(0-metilfoszfono-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter nátrium sója 2,30 g (10 mmól) 2-0-metilfoszfono-2-fenilacetsav és 1 csepp dimetilformamid 10 ml tionilklorjddal készített oldatát egy óra hosszat melegítjük 50 °C-on, majd szárazra pároljuk. Az oldatot 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, jeges fürdőn hűtjük, majd 1,3 ml trimetilszillikloriddal utána cseppenként 0,7 ml hexametilszilazán 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd cseppenkánC^^'ó. g;. (10 mmól) 6/3-amiijo-6a-metoxi-penám-3-karbonsav fjénzilészte’r és 2 ml piridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges fürdőn hűtött oldatához csepegtetjük. 2 óra múlva az elegyet 2 ml metanollal kezeljük, 50 ml etilacetáttal.- hígítjuk és 3X7,5 ml vízzel mossuk. 50 rrú vizet adunk hozzá és a rétegeket, miközben híg nátyurphidrogénkarbonát hozzáadásával a pH-t 6,7-re állítjuk bft, összekeverjük. A vizes réteget elkülönítjük, a szerves réteget .20, ml vízzel extraháljuk. Ezután az összeöntött vizes kivonatokat fagyasztva szárítjuk és így 2,73 g (48 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Vax (KBr) 1780, 1745, 1675, 1675, 1205, 1060 (br) és 695 cm*1. ő[(CD3)2SO] 1,25 és 1,38 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,0-4,3 (7H, m, CHPOCH3, 6 OCH3), 4,52 és 4,57 (1H, 2Xs, 3H), 5,20 (2H, s, OCH2Ph), 5,35 (1H, s, 5H), 7,0 - 7,7 (10H, m, 2XPh), 10, 37 és 10,60 (1H, 2Xs, CONH). b) 6a-metoxi-6|3-(2-0-metilfoszfono-2-feni]acetamido)penám-3-karbonsav dinátrium sója 2,66 g (4,85 mmól) 6a-metoxi-6(3-(2-0-metilfoszfono - 2 - fenilacetamido) - penám - 3 -karbonsav- benzilészter nátrium-sójánk 50 ml 0,3 g (3,64 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízzel készített oldatát 2,66 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében egy óra hosszat hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 1,92 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Vjnax (KBr) 1765, 1665, 1610, 1210, 1060 és 770 cm"1, 6 (D20) 1,25, 1,35 és 1,42 (6H, 3Xs, 2X2CH3) 3,3-3,6 (6H, m, POCH3, 60CH3), 4,16 és 4,20 (1H, 2Xd, J 22 Hz, CHP) 4,18 és 4,22 (1H, 2Xs, 3 H), 5,46 és 5,48 (1H, s, 5H), 7,2-.1;6 (5H, m, Ph). 7. példa 6(3 - [2 - (4 - acetoxifenil) - 2 - szulfoacetamido] - 6ametoxi-penám-3-karbonsav a) 2-(4-acetQxifenil)-2-szulfoacetil-klorid. 1,06 g (5,0 mmól) 4-acetoxifenilacetilklorid 10 ml diklórmetánnal készített oldatát, 7,5 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretános szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd bepároljuk. Halványsárga gumiszerű terméket kapunk. vmax (CHC13) 1860, 1760 cm*1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
