183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 b) 6ß-[2-4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metiltio-penám-3-karbonsav-benzilészter 1,46 g (5,0 mmól) 2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetilkloridból és 1,61 g (5 mmól) 6/3-amino-6a-metiltiopenám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel kapjuk a cím szerinti vegyidet nátriumsóját. Termelés 0,48 g (15,2 %). ('max (KBr) 3680-2860, 1780, 1743, 1680, 1504, 1370, 1308, 1210, 1030 cm'1, S [(CD3)2CO] 1,30, 1,38 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,23 (3H, s, CH3C0), 2,36 (3H, s, SCH3), 4,20, 4,25 (1H, 2Xs, 3H), 4,95, 5,20 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,25 (2H, s, 0CH2Ph), 5,46 (1H, s, 5H), 7,00 - 7,82 (9H, m, Ar), 9,25 (1H, s, CNHCONH). c) 6/3:[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 0,63 g (1,00 mmól) 6/3-[2-(4-acetoxifenil]-2-szulfoacetamodo] - 6a - metiltio-penam-3 -karbonsav-benzilészter nátrium sójából állítjuk elő a cím szerinti vegyidet nátrium sóját az 1. b) példa szerint. Termelés 0,55 g (88, 7 %). vmax (KBr) 3700-2900, 1780, 1750, 1685, 1565, 1505, 1202, 1042 cm'1, ő [(CD3)2SO] 1,22, 140 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 2,01 (3H, s, CH3CÖ), 3,40 (3H, s, OCH3), 4,45, 4,55 (1H, 2Xs, 3H), 4,50, 4,80 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCH2Ph) 5,31, 5,37 (1H, 2Xs, 5H), 6,90-7,6 (9H, m, Ar), 9,55 1H, s, CHCONH). d) 6/3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzil észter A cím szerinti vegyidet nátrium sóját közvetlenül 2,72 g (10 mmól) 2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetilkloridból és 3,36 g (10 mmól) 6/3-amino-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészterből az 1. példa a) pontja szerinti módszerrel is előállítjuk. Termelés 0,49 g (7,8 %). Az NMR és IR elemzés adatai megegyeznek a 7. c) példában közölt adatokkal. e) 6/3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-dinátrium só 0,42 g (0,68 mmól) 6j3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav benzilészter 20 ml vízzel készített oldatát 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 8 óra hosszat hidrogénezzük, miközben az elegy pH-ját híg nátriumhidrogénkarbonát oldat időnkénti hozzáadásával 7-re állítjuk be. A katlizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,26 g (69,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk. r>max (KBr) 3700-2840, 1740, 1680, 1610, 1510, 1205, 1170, 1048 cm'1, § [(CD3)2SOj 1,35 (6H, s, 2X2 CH3) 2,21 (3H, s, CH3COO), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,90, 4,00 (1H, 2Xs, 3H), 4,45, 4,79 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,40, 5,48 (1H, 2Xs, 5H), 6,92-7,6 (4H, m, Ar), 9,38 (1H, s, CHCONH). 8. példa 6/3 - [2 -(4-hidroxifend) - 2 - szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3 -karbonsav a) 6/3-[2-(4-hidroxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 1,52 g (2,65 mmól) 6/3-[2-(4-acetoxifenil)-2-szulfoacetamido] - 6a - metoxi - penám - 3 - karbonsav - benzilészter nátriumsóját 1,34 g (16 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vizes metanolban oldjuk és a pH-t híg nátriumhidroxid hozzáadásával 9,4-re állítjuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldat pH-ját ezután híg sósav hozzáadásával 7-re állítjuk és bepároljuk. Fehér terméket kapunk, melyet metanolban ismét feloldunk, leszűrjük és bepárolunk. 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk (41 %). "max (KBr) 3700 - 2800, 1780, 1742, 1680, 1610, 1512, 1455, 1315, 1202, 1100, 1040 cm '1,6 [(CD3)2 SO] 1.25, 1,35 (6H, 2Xs, 2X2CH3) 3,40 (3H, s, OCH3), 4.31, 4,46 (1H, 2Xs, 3H), 4,55, 4,60 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCHj, Ph), 5,32, 5,38 (1H, s 5H), 6,55, 7,42 (9H, m, Ar), 9,15, 9,5 (2H, 2Xbr, s, -OH és CHCONH). b) 6/3-[2-(4-hidroxifenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-dinátrium só 0,200 g (0,3 mmól) 6j3-[2-(4-hidroxifenil]-2-szulfoac etamido] - 6a - metoxi - penám - 3 - karbonsav-benzilészter 20 ml 0,03 g (0,35 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízzel készített oldatát 10 %-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében 6 óra hosszat.hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepárolva fehér terméket kapunk, melyet metanolban feloldunk, leszűrünk és a szűrletet bepárolva 0,10 g (59,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk. "max (KBr) 2700 - 2800, 1765, 1680, 1610, 1512, 1208, 1175, 1042 cm'1, 6 (D20) 1,18, 1,32 (6H, 2Xs, 2X2CH3), 3,35, 3,5 (3H, 2Xs, OCH3), 3,70, 380, (1H, 2Xs, 3H0 4,90, 5,00 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,18, 4,48 (1H, 2Xs, 5H), 6,81 - 7,52 (4H, m, Ar). 9. példa 6/S-[2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxi-penám-3-karbonsav a) 2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetilklorid 1,73 g (10 mmól) 2-(2-fluorfenil)-acetilklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 15 mmól kéntrioxiddioxán komplex diklóretánnal készített szuszpenziójával kezeljük 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és bepárlás után sárga gumiszerü terméket kapunk. vmax (CHC13) 1805 cm'1. b) 6/3-[2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metiltiopenám-3-karbonsav-benzilészter 2,53 g (10 mmól) 2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetilkloridból és 3,52 g (10 mmól) 6|3-amino-6a-metiltiopenám-3-karbonsav-benzilészterből a cím szerinti vegyület trietilammóniumsóját állítjuk elő az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel. Termelés 3,70 g (55 %). "max (KBr) 1780, 1740, 1685, 1490, 1235, 1205 cm'1. 5 [(CD3)2SO] 1,06 -1,60 [15H, m, 2X2CH3 és HN+(CH2CH3)3], 2,31 (3H, s, CH3, 3,05 [6H, m, q, J = 7Hz, NH+(CH2CH3)3], 4,50 4,58 (1H, 2Xs, 3H), 4,81, 5,06 (1H, 2Xs, CHCONH), 5,18 (2H, s, OCH2Ph), 5,30, 5,35 (1H, 2Xs, 5H), 7,00 - 7,90 (9H, m, Ar), 9,65 (lH,s, CHCONH). c) 6/3-[2-(2-fluorfenil)2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-benzilészter A cím szerinti vegyület nátrium sóját 3,24 g (5,5 mmól) 6j3-[2-(2-fluorfenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metiltio penám-3-karbonsav trietilammónium sójából állítjuk elő az 1. példa b) pontjában szemléltetett módon. Termelés 1,85 g (59 %). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
