183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 pontjában kapott termékkel azonos. b) A fenti terméket az 1. példa c) pontja szerint 6ametoxi - 6ß - (2 - fenil - 2 - szulfoacetamido) - penám - 3- karbonsav-dinátrium sóvá alakítjuk. 3 példa 6/3-(2-izobutoxiszulfoniI-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav nátrium sója a) 6|3-(2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetamido)-6a-metiltio-penám-3 -karb onsav-benzilészter 0,75 g 2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetilkloridot 10 ml diklórmetánban oldva hozzácsepegtetünk 1,02 g 6(3- amino -6a -metiltio - penám -3-karbonsav-benzilészterének és 0,25 ml piridin 20 ml diklórmetánnal készített, jéggel hűtött oldatához. 1,5 óra múlva az oldatot kétszer 50 ml híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 50 ml híg sósavval, valamint 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepárlás után 1,42 g (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Dmax (CHClj) 3350, 1780, 1745 és 1690 cm'1. 5 (CDCI3) 0,91 (6H, d, J 7Hz, CH(CH3)2). 1,35 (6H, m, 2X2CH3) 2,00 (1H, m, CH2CH(CH3)2), 2,28 (3H, bs, SCH3), 4,95 (2H, d, J 6Hz, S03CH2CH), 4,43 (1H, bs, 3H) 5,19 (2H, s, OCH2Ph), 5,24 (1H, s, 5H), 5,57 (1H bs" CHCONH), 7,2 - 7,8 (10H, m, 2XPh), 7,93, 8,03 (1H, 2Xs, CONH). b) 6ß-(2-izobutoxiszulfonil-2-femlacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 1,42 g 6/3-(2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetamido)-6ametiltio-penám-3-karbonsav-benzilészter 20 ml metanollal készített oldatát 0 °C 0,75 g higanyacetát, 14 ml metanollal készített oldatával kezeljük, 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot 2X20 ml vízzel és 25 ml telített nátriumkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként 20 %-os etilacetát 60—80 °C-on forró könnyű petróleummal készített oldatát használjuk. A cím szerinti terméket 1,20 g mennyiségben kapjuk (90 %). nmax (CHCI3) 3350, 1780, 1745 és 1700 cm'1, 5 (CDC13) 0,87 (6H, d, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,1 - 1,4 (6H, m, 2X2 CH3), 1,95 (1H, m, CH2CH(CH3)2), 3,37, 3,48 (3H, 2Xs,OCH3), 3,95 (2H, d. J 6Hz, S3CH2CH), 4,38, 4,46 (1H, 2 Xs, 3H), 5,17 (2H, s, OCH2Ph), 5,30 (1H, s, 5H), 5,61 (1H, bs, CHCONH), 7,1 - 7,8 (10H, m, 2XP), 8,15 (1H, m, CONH). c) 6ß-(2-izobutoxiszulfonil-2-fenilacetamido)-6a-metoxi-penám-3-karbonsav nátriumsója 0,59 g 6/3-(2-izobutoxiszulfinil-2-fenilacetamido)-6ametoxi-penám-3-karbonsav-benzilészter 50 ml metanollal készített oldatát 0,5 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 3,5 óra múlva 0,1 g katalizátort adunk még hozzá, majd további egy óra múlva a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk és 3X50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat pH = 2,5-re savanyítjuk és 5X50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat 50 ml vízzel és 50 ml telített nátriumkloriddal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 402 mg szabad savat kapunk. 20 ml éterben a fenti terméket feloldjuk és 2 n 2-etilhexánsav nátriumsó 0,4 ml 4-metil-pentán-2-on-nal készített oldatával kezeljük. A kicsapódott nátrium sót elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 393 mg (75 %) cím szerinti terméket kapunk. Kmax (KBr) 3400, 2960, 1760, 1690 és 1610 cm'1. 6 [(CD3)2SOj 0,85 (6H, d, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,2 — 1,45 (6H, m, 2X2CH3), 3,05. 3,17 (3H, 2Xs, OCH3), 3,82 (2H d, J 6Hz, S03-CH2CH), 5,33 (1H, bs, 5H), 5,84 (1H, s, CHCONH), 7,28 - 7,70 (5H, m, Ph), 9,87 (1H, bs, CONH). 4. példa 6(3 - [2 - (4 - amínofenil) - 2 - szulfoacetamido] - 6a - metoxi-penám-3-karbonsav a) 2-(4-nitrofenil)-2-szulfoacetil-klorid 2,00 g (10 mmól) 4-nitröfenilacetilklorid 20 ml diklóretánnal készített oldatát kéntrioxid-dioxán komplex (15 mmól) diklóretánnal készített szuszpenziójával kezeljük 0°C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, és bepároljuk. Sárga, gumiszerű terméket kapunk. nmax (CHCI3) 1800 cm'1. 5 (CDC13) 5,98 (1H, s. CH), 7,65 - 8,55 (4H, m, Ar) 13,66 (1H, s. S03H). b) 6a-metoxi-6ß-[2-(4-nitrofenil)-2-szulfoacetamido]penám-3-karbonsav-benzil észter A savkloridot 20 ml diklórmetánban feloldjuk és az oldatot 3,36 g (10 mmól) 6d-amino-6a-metoxi-penám-3- karbonsav-benzilésztert 5 ml trietilamínt tartalmazó 10 ml diklórmetánnal képezett oldatához csepegtetjük 0 -5 °C-on. Az elegyet fél óráig 0-5 °C-on és egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott gumiszerű terméket 100 ml etilacetátban és 20 ml vízben feloldjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat telített nátriumklorid oldattal (50 ml) mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így sárga habot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálva tovább tisztítunk. A cím szerinti vegyületet trietilammóniumsó formájában 10 %-os kloroformos metanol oldattal eluáljuk. Az oldószereket eltávolítjuk és a vizes oldatot Amberlite IR-120 (Na+) gyanta oszlopon engedjük keresztül. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyidet nátriumsóját sárga hab formájában kapjuk. 4,00 g mennyiségben. Termelés 66,6 %. nmax (KBr) 1780, 1745, 1685, 1525. 1350, 1210. 1045, 700 cm'1, 6 [(CD3)2CO], 1,15-1.65 (6H. m, 2X2 CHj) 3,50, 3,55 (3H, 2Xs, OCH,). 4,49. 4,56 (1H, 2Xs, 3H), 5,04, 5,32 (1H, 2Xs, CHCONH). 5,24 (2H, bs, OCH2) 5,51 (1H, s 5 H), 7,42 (5H, bs, Ph), 7,80 - 8,35 (4H, m, N02C6H4). c) 6(3-[2-(4-aminofenil)-2-szulfoacetamido]-6a-metoxipenám-3-karbonsav-dinátrium só 1,2 g (2,0 mmól) 6a-metoxi-6(3-[2-(4-nitrofenil)-2- szulfoacetamido]-penám-3-karbonsav-benzilészter .nátrium sóját 150 ml 2,0 mmól nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vízben oldjuk és az oldatot 1,5 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszféra nyomáson 18 óra hosszat (vagy 20 atm nyomáson 6 óra hosszat) hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, mossuk és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk és ily módon a cím szerinti vegyületet fehéres színű hab 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
