183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek igen értékesnek bizonyulnak az organizmusok széles spektrumával szemben különösen Gramnegatív organizmusok által okozott fertőzések kezelésében embernél és állantnál egyaránt. A találmány szerint különösen az oldalláncban savas funkciós csoportot tartalmazó 6-a-metoxi-penám-3-karbonsav-származékokat állítunk elő. Az 1 339 007 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban az A általános képlettel jellemezhető 6 szubsztituált acilamino-penám-3-karbonsavakat írták le. Az A képletben Ra jelentése acilcsoport, Rb jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport, adott esetben szubsztituált metoxi-, etoxi-, metil-, etil-, metiltio- vagy etiltiocsoport, karbamoiloxi-, karbamoiltio-, 1—6 szénatmos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkanoiltio-, ciano- vagy karboxilcsoport, továbbá karboxilcsoport származéka, például karbamoilcsoport és Re jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható észterezőcsoport vagy kation. A 1 538 052 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásunkban az oldalláncban karboxilcsoportot tartalmazó 6-ü-metoxi-penám-3-karbonsav-származékokat írtunk le. Azt találtuk, hogy az 1 339 00-7 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban leírt sok vegyülethez viszonyítva igen magasfokú antibakteriális hatású új vegyületcsoportot sikerült előállítani. A találmány szerint I általános képletű vegyületeket vagy a gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő — ahol a képletben R- jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy 1-5 szénatomos alkilkarboniloxicsoport lehet vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoport 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és 1—5 szénatomos alkilkarboniloxicsoport; X jelentése -S03H, -SO3R1, továbbá 0 O Il II-P—OH, vagy -P-OH, 1 I OH R1 ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az I általános képletű vegyületek megfelelő sóiként megemlíthetők a 3-karbonsavcsoport sói, valamint a szulfo- vagy foszfocsoport sói, ha X-csoportként vannak jelen. A sók közé tartoznak a fémsók, például alumínium, alkiálifémsók, például nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfémsók, például kálcium- vagy magnéziumsó és ammonium- vagy szubsztituált ammóniumsók, például rövidszénlácú alkilaminsók, például trietilamin-, hidroxirövidszénláncú-alkilamin-, például 2-hidroxietilamin-, bisz-(2-hidroxietil)-amin, vagy tri-(2-hidroxietil)-amin-, cikloalkilamin-, például biciklohexilamin- vagy prokain-, dibenzilamin, N,N-dibenziltiléndiamin-, 1-efenamin-, N- etilpiperidin-, N-benzil-ß-fenetilamin-, dehidroabietilamin-,N,N’-bisz-dehidro-abietiletiléndiamin-sók vagy piridin bázissal, például piridinnel, kolidinnel vagy kinolinnal képezett sók, vagy más olyan aminsók, amelyek az ismert penicilinekkel sót képeznek. Az I általános képletben a *-gal jelzett szénatom aszimmetrikus, így a vegyületek két optikailag aktív diasztereoizomer formájában fordulhatnak elő. Általában a D-oldalláncból készített származékok mutatnak jobb antibakteriális hatást. X-csoport jelentése előnyösen S03 H, R-csoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens fluor- vagy klóratom, hidroxi-, metoxi-, nitro-, amino-, acetoxi- vagy trifluormetilcsoport, vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése acetoxi- vagy metoxiesoport. R és R1 jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoportokhoz tartozik a metil-, etil-, n- és izo-propil-, n-, izo-, szék- és terc-butil-csoport. R jelentéséhez példaképpen felsorolható a fenil-, phidroxifenil- és p-aminofenilcsoport. Az I általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol az aminocsoport az acilezést elősegítő csoporttal helyettesített és Rx jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport — valamely III általános képletű sav N-acilező származékával — ahol R és X jelentése a fenti, — reagáltatunk a karboxil-védő Rx csoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre. i) az alkil karboniloxi-csoportot hidrolizáljuk, ii) a nitrocsoportot redukáljuk, iii) a terméket sóvá alakítjuk. A II általános képletű kiindulási vegyület aminocsoportján adott esetben jelenlevő acilezést elősegítő csoportok az alábbiak lehetnek: N-szilil, N-sztamil és N-foszfor-csoport, például trialkilszililcsoport, trimetilszilil, trialkilón-csoportok például n-butil-ón, -P-RaRb általános képletű csoportok — ahol Ra jelentése alkil-, halogénalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, halogénalkoxi-, ariloxi-, aralkiloxi-, vagy dialkilaminocsoport, Rb jelentése azonos Ra jelentésével, vagy halogénatom vagy Ra és Rb együtt egy gyűrűt képeznek; az ilyen foszfortartalmú csoportokra példaképpen megemlíthető a-P(OC2 Hs )2, -P(C2 Hs )2, -Pv és -Pv M)-l T-l csoport. A II általános képletben a —C02Rx karboxil-védőszármazékok magukban foglalják a karbonsav sóit, észtereit és anhidrid-származékatit. A származékokat előnyösen a reakció vagy későbbi fázisában hasíthatjuk. Megfelelő sóként megemlíthetjük a tercieramin sókat, például a tri-rövidszénláncú-alkilaminokkal, N-etilpiperidinnel, 2,6-lutidinnel, piridinnel, N-metilpirrolidinnel és dimetilpiperazinnal készített sókat. Előnyösen trietilamin sót használunk. Megfelelő észterképző karboxil-védő-csoportok azok a csoportok, amelyeket a szokott körülmények között könnyen eltávolíthatunk. Ilyen csoportok Rx jelentésében például az alábbi csoportok benzil-, p-metoxi-benzil-, 2,4,6-trimetilbenzil-, 3,5-di-tbutil-4-hidroxibenzil-, benzoilmetil-, p-nitrobenzil-, 4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
