183061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penám-3-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 061 2 piridilmetil-, 2,2,2,-triklóretil-, 2,2,2,-tribrómetil-, tbutil-, t-amil-, difenilmetil-, trifenilmetil-, adamantil-, 2-benziloxifenil-, 4-metiltiofenil-, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidrofurán-2-il-, pentaklôrfenil-, p-toluolszulfoniletil-, metoximetil-, szilil- és sztannilcsoport, vagy a fent leírt foszfort tartalmazó csoport, —N=CHR° általános képletű oximcsoport, ahol R° jelentése aril- vagy heterociklusoscsoport, vagy a fent definiált in vivo hidrolizálható észtercsoport. A fenti észterekből a karboxilcsoport a szokott módszerekkel visszanyerhető, például sav- és báziskatalizált hidrolízissel vagy enzimes úton katalizált hidrolízissel vagy hidrogénezéssel. A fenti eljárásban a III általános képletű sav reakcióképes N-acilező származékát használjuk. A reakcióképes származék megválasztását természetesen a sav szubsztituenseinek kémiai természete befolyásolja. Ilyen N-acilező származékként a savhalogenid, előnyösen -bromid vagy -klorid jöhet szóba. A savhalogeniddel végrehajtott acilezést savmegkötőszer, például tercieramin például trietilamin vagy dimetilanilin, vagy szervetlen bázis, például kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát vagy oxirán jelenlétében hajthatjuk végre, mely savmegkötő szer az acilezési reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet köti meg. Oxiránként előnyösen 1—6 szénatomos 1,2-alkilénoxidot, például etilénoxidot vagy propilénoxidot használunk. A savhalogeniddel végrehajtott acilezési reakciót —50 °C és +50 *C, előnyösen -20 °C és +20 °C között vizes vagy vízmentes közegben, például vizes acetonban, etilacetátban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, diklórmetánban, 1,2-diklóretánban vagy ezek elegyében hajthatjuk végre. A reakciót vízzel nem elegyedő oldószer labilis emúlziójában, különösen alifás észterben vagy ketonban, például metilizobutilketonban vagy butilacetátban végezhetjük. A savhalogenid előállítása úgy történik, hogy a III általános képletű savat vagy sóját halogénező, például klórozó vagy brómozó szerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. A III általános képletű sav N-acilező származéka szimmetrikus vagy vegyes anhidrid is lehet. Vegyes anhidridként szóbajönnek az alkoxi-hangyasavanhidridek, például szénsavmonoészterrel, trimetilecetsawal, tioecetsawal, difenilecetsawal, benzoesavval, foszforsavakkal, például foszfor- vagy foszforossawal képezett anhidridet, továbbá kénsawal vagy alifás- vagy aromás szulfonsavval, például p-toluolszulfonsawal képezett anhidrid. A vegyes vagy szimmetrikus anhidrideket N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin használatával állíthatjuk elő. Ha szimmetrikus anhidridet alkalmazunk, a reakciót 2,4-lutidin, mint katalizátor jelenlétében végezhetjük. További III általános képletű sav N-acilező származékok a savazid, az aktivált észterek, például 2-merkaptopiridinnel, ciánometanollal, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, halogénfenollal, például pentaklórfenollal, monometoxifenollal vagy 8-hidroxikinolinnal képezett észterek; vagy az azidok, például N-acilszacharinok, vagy N-acilftálimidek, továbbá a III általános képletű sav oximmal történő reagáltatásakor előállított alkilidéniminoészter. A III általános képletű sav további reakcióképes N- acílező származékai azok a reakcióképes intermedierek, amelyeket in situ kapunk az alábbi kondenzálószerekkel való reagáltatás eredményeképpen. Karbodiimidet például N,N-dietil-, dipropil- vagy diizopropilkarbodiimid, N,N’-di-cikIohexilkarbodiimid, vagy N-etil-N’-y-dimetilamino-propil-karbodiimid, továbbá karbonil-származék, például N,N’-karbodiimidazol, vagy N,N’-karbonilditriazol, izoxazoliniumsó, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3-szulfonát vagy N-t-butil-5-metil-izoxazoliniumperklorát, vagy N-alkoxikarbonil-2-alkoxi-l,2-dihidrokinolin, például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolín. További kondenzálószerek lehetnek például a Lewissavak, például BBr3, vagy C6 H6 vagy foszforsav-kondenzálószer, például dietilfoszforilcianid. A kondezálási reakciót előnyösen szerves oldószeres közegben, például metilénkloridban, dimetilformamidban, acetonitrilben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük. A II általános képletű kiindulási anyag előállítására az 1 339 007 számú Nagy-Britannía-i szabadalmi leírásban van leírva. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, ahol R, X és Rx jelentése a fenti, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — valamely fém ion, például higany-, ólom-, ezüst-, kadmium-, tálium-, tellurium- vagy bizmution jelenlétében metanollal reagáltatunk. Ezt a reakciót általában -50 és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 °C és +25 °C között végezzük. Bármelyik oldószer megfelel, általában oldószerként metanolt használunk. R1 jelentése a IV általános képletben előnyösen metilcsoport. A találmány szerint előállított antibiotikus vegyületeket a szokásos módon állatgyógyászati vagy humángyógyászati készítménnyé szerelhetjük ki. A találmánykörébe tartozik az I általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat és a szokásos gyógyászati hordozókat vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A készítményeket bármilyen adagolásra alkalmas, például orális, topikális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Ilyen kikészítési formák lehetnek a tabletták, kapszulák, porok, szemcsék, cukorkák, folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok, vagy szuszpenziók, krémek. Az orális adagolásra alkalmas tablettákat és kapszulákat egységdózis formában szerelhetjük ki, amelyek a szokásos segédanyagokat, például kötőanyagot, például szirupot, gumiarábikumot, szelatint, szorbitot, tragantot, vagy polivinilpirolidont, továbbá töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kálciumfoszfátot, szorbitolt vagy glicint, csúszást elősegítő anyagokat, például magnéziumsztearátot, talkumot, polimetilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő anyagot, például burgonyakeményítőt, vagy nedvesítőszereket, például nátriumlaurilszulfátot, tartalmaz. A tablettákat a gyógyászatban szokásos módon bevonhatjuk. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emúlziók, szirupok vagy elixirek formájában vagy száraz termékként vízzel vagy más alkalmas oldószerrel hígítható formában készíthetők ki. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatják, ilyenek például szuszpendálószerek, például szorbit, metilcellulóz, glikolszirup, zselatin, hidroxietilcellulóz, karboximetilcellulóz, alumíniumsztearát-gél vagy hidrogénezett ehető zsírok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
