183057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új P-klór-acetofenon-oxim előállítására
1 183 057 2 Gyulladásgátló hatás A gyulladásgátló hatást a Sprague-Dawley törzsbe tartozó hím patkányokon vizsgáltuk. Szubplantáris injekció formájában beadott 1 %-os karragén-oldattal ödémát idéztünk elő a kísérleti állatok lábfejeiben, és plethysmograph-fal (a végtag térfogatának változását regisztráló eszköz) mértük a lábfejeik térfogatát a vizsgálandó vegyületek beadását megelőzően és 3, illetve 5 órával a beadás után. A gyulladásgátló hatást egy kontroll csoporttal való összehasonlítással számítottuk. Az 1—5. példák szerinti származékokkal kapott eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze. Hl. táblázat Példa sor száma Dózis Származék (mg/kg) Gyulladásgátló hatás 3 óra 5 óra 1 p-klór-acetofenon-0-(2-dimetil-amino)etil)-oxim-hidroklorii j 37 29 41 2 p-klór-acetofenon-O-(2-(dietil-amino)-etiloxim-hidroklorid 305 53 49 3 p-klór-acetofenon-O(2-pirrolidino-etil)oxim-hidroklorid 303 47 53 4 p-klór-acetofenon-O(2-píperidino-etil)oxim-hidroklorid 317 48 47 5 p-klór-acetofenon-O(2-morfolino-etil)oxim-hidroklorid 319 25 40 Köhögésgátló hatás tengeri-malacoknál A kísérleteket mindkét nemből kiválasztott, 350— 400 g súlyú tengeri malacokon végeztük el. Az általunk alkalmazott eljárás az Ellis által patkányokkal végrehajtott [J. Med. Chem., 6, 115 (1963)] és a Charlier által tengeri-malacokon végrehajtott [Arch. Int. Pharmacodyn, 134, 306 (1961)] eljárások módosított változata. Az állatokat egy 2 literes üvegedénybe helyeztük 3,5 percre. Az első egy percben 0,65 ml/perc áramlási sebességgel levegőt áramoltattunk az edényen keresztül. A következő 30 másodpercben ammóniatartalmú levegőt vezettünk az edénybe, melyet 50 %-os desztillált vízzel hígított 24° Bé-os ammóniaoldaton való átbuborékoltatással állítottunk elő. A hátralevő 2 percben ismét tiszta levegőt áramoltattunk át 0,65 ml/perc sebességgel. Az üvegedény összeköttetésben állt egy Hewlett Packard 270 típusú transzduktorral, ezáltal lehetővé vált az állatok légzőmozgásának regisztrálása egy Hewlett Packard 7702-B poligráffal. A regisztrálást az állatok edényben való tartózkodásának utolsó két percében végeztük el. Az ammóniatartalmú levegő az állatokban köhögési rohamokat idéz elő, melyeket a műszerrel mérhetünk. A köhögési rohamok az állatok normális légzőmozgásának megfelelő amplitúdóknál nagyobb amplitúdókban mutatkoznak meg. Az első leolvasás megtörténte után egy véletlenszerű kiválasztást biztosító táblázat segítsévével meghatározott sorrendben mindegyik állatnak beadtuk az alkalmazott hordozóanyagot (kontrollként), a standard terméket és a vizsgálandó terméket. A 2 ml/testsúlykg-os részletekben szubkután úton beadott oldatok (vagy szuszpenziók) koncentrációja a beadott vegyületek szerint változott. A vegyületek beadása után 60 perccel mindegyik állatot azonos körülmények között visszahelyeztük az üvegedénybe, és alávetettük a fent ismertetett eljárásnak. A különböző vegyületek beadását megelőzően és azt követően mindegyik állatnál feljegyeztük a köhögési rohamokat, ezzel lehetővé vált a válaszjel százalékos csökkenésének a kiszámítása. A köhögésgátló hatást úgy számítottuk ki, hogy a kontroll vegyülettel kapott válaszjel százalékos csökkenésének értékét kivontuk a vizsgálandó vegyülettel kapott csökkenés értékéből. Az 5. példa szerinti származékkal kapott eredményeket a IV táblázat foglalja össze. IV. táblázat Származék Dózis Állatok száma Átlag R.P.R+E Köhögésgátló hatás 5 %-os gumiarábikum 2 ml/kg 33 17.3±4.4 0.0 Codein 18 mg/kg 23 37.4±6.5 20.1 Dextrometrophane 38 mg/kg 8 41.6±10.1 24.3 [(+)metoxi-3' N-metilmorfinon] p-klór-acetofenon-O(2-morfolino-etil)-oximhidroklorid 32 mg/kg 8 57.8±6.7 40.2 E: átlagtól való eltérés R.P.R.: válaszjel százalékos csökkenése, melyet a következő kifejezéssel számítunk ki: a vonatkoztatási minta—vizsgálat alatt álló állatok j QQy köhögési rohamainak száma_____ a vonatkoztatási minta köhögési rohamainak száma Jó gyógyászati tulajdonságaik ismeretében az I általános képletü származékok felhasználhatók a humánés/vagy az állatgyógyászatban mint fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladásgátló és köhögés elleni szerek. A talámány szerinti készítmények — amelyek egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyag melleti legalább egy I általános képletű származékot tartalmaznak széles körű gyógyászati felhasználási lehetőségekkel rendelkeznek, különösen a traumatológiában, a sebészetben, a reumatológiában, az odontostomatológiában, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 êtes 4
